Validação de biomarcador após tratamento com sargramostim na doença de Parkinson
Um estudo aberto de fase 1 para validar biomarcadores induzidos pelo tratamento após o tratamento com sargramostim na doença de Parkinson
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Objetivos primários:
Existem dois objetivos principais de estudo. Primeiro, os investigadores determinarão a segurança de um regime de 48 semanas de leucina administrado como uma dose baseada no peso de 3 µg/kg/dia por 5 dias, seguido de um feriado de 2 dias. Este estudo piloto de 48 semanas (n = 10) continuará a avaliar a segurança da leucina para o tratamento da doença de Parkinson (DP). Os sinais e sintomas clínicos serão medidos por bem-estar pessoal, exames físicos e neurológicos (avaliações UPDRS Partes I, II, III e IV) e exames de sangue (hemograma com diferencial, contagem total de células T e um painel abrangente de soros metabólicos ). Devido à fragilidade da população de pacientes e eventos adversos registrados anteriormente, as reduções de dose propostas são justificadas. Em segundo lugar, em preparações futuras para um número mais amplo de inscrições de pacientes, os investigadores desejam examinar funcionalmente qualquer uma ou todas as avaliações "supostas" de biomarcadores relevantes.
Objetivos Secundários:
Os investigadores examinarão, durante um período de 48 semanas, os efeitos do tratamento em déficits imunológicos adaptativos definidos na DP, medidos pela análise de células mononucleares do sangue periférico coletadas antes e durante a terapia com leucina. Os investigadores avaliarão os parâmetros individuais das células T que incluem ligações entre a função das células T e análises de subconjuntos e sinais e sintomas neurológicos clínicos. Esses parâmetros imunológicos serão examinados em série, pois podem contribuir para os déficits imunológicos na DP. Assim, análises cronometradas de alterações nos fenótipos e/ou funções das células T serão concluídas. Além disso, os investigadores avaliarão a estabilidade funcional dos déficits imunológicos na DP. Para este fim, os investigadores examinarão os subconjuntos de células T em pacientes com DP neste estudo em relação aos resultados anteriores. Os investigadores determinarão se os déficits imunológicos da DP são consistentes durante a coleta de dados da linha de base. Os investigadores avaliarão as melhorias potenciais de controle motor e mobilidade induzidas por leucina avaliando as pontuações UPDRS parte I, II, III e IV do tratamento e no tratamento. Além disso, ao longo deste estudo de tratamento de 48 semanas, os investigadores também avaliarão vários biomarcadores no plasma, no sangue periférico e nas populações totais de linfócitos e monócitos isolados da leucaférese antes da terapia com leucina e após 24 e 48 semanas de tratamento. Os biomarcadores identificados serão correlacionados com a gravidade e progressão da doença conforme avaliado pela UPDRS. Soro também será coletado para determinar a geração de anticorpos neutralizantes antidrogas que podem se desenvolver devido ao esquema de dosagem.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Nebraska
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Omaha, Nebraska, Estados Unidos, 68198
- University of Nebraska Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Início de bradicinesia e 1 ou ambos dos seguintes: tremor de repouso e/ou rigidez
- Início assimétrico dos sinais clínicos
- Sintomas motores progressivos
- Idade de início 35-85 anos
- Duração dos sintomas de DP de pelo menos 3 anos
As mulheres devem ser:
- Não estar grávida, não amamentar e não planejar engravidar durante o estudo;
- Sem potencial para engravidar, definido como aquele que está na pós-menopausa há pelo menos 1 ano e com níveis de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa definida em laboratório, ou foi esterilizado cirurgicamente ou teve uma histerectomia pelo menos 3 meses antes de o início deste julgamento; ou
- Se tiver potencial para engravidar, deve concordar em usar um método eficaz para evitar a gravidez até o final do estudo e deve ter um teste sérico negativo de beta-gonadotrofina coriônica humana (β-HCG). Métodos eficazes para evitar a gravidez são métodos contraceptivos usados de forma consistente e correta (incluindo contraceptivos implantáveis, contraceptivos injetáveis, contraceptivos orais, contraceptivos transdérmicos, dispositivos intrauterinos, diafragma com espermicida, preservativos masculinos ou femininos com espermicida ou capuz cervical), abstinência ou parceiro sexual.
- Deve estar no estágio 4 ou menos de acordo com a escala de Hoehn e Yahr
Critério de exclusão:
- Características atípicas indicativas de um distúrbio de Parkinson-Plus (Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP), Atrofia de Múltiplos Sistemas (MSA), Degeneração Corticobasal (CBD)), incluindo sinais cerebelares, paralisia supranuclear do olhar, apraxia e outros sinais corticais ou insuficiência autonômica proeminente
- Tratamento com neurolépticos no início do parkinsonismo
- Tratamento ativo com um neuroléptico no momento da entrada no estudo
- História de AVCs repetidos com progressão gradual do parkinsonismo
- História de traumatismo craniano repetido
- História de encefalite definida
- Mais de um parente de sangue diagnosticado com DP
- Desequilíbrio proeminente da marcha no início do curso (< 5 anos)
- Pontuação do mini-exame do estado mental <26
- Malignidade hematológica ou coagulopatia
- Análises sanguíneas anormais: hematócrito <30; WBC>11,5; dados laboratoriais clinicamente significativos (por exemplo, alanina aminotransferase [ALT] ou aspartato aminotransferase [AST] 3x o limite superior do normal [LSN]), ou qualquer valor laboratorial anormal que possa interferir na avaliação da segurança no julgamento do investigador; anormalidades significativas no exame clínico, sinais vitais e resultados de química clínica ou hematológica (excluindo achados da doença de Parkinson), que podem interferir no estudo ou apresentar um risco de segurança para o sujeito, conforme julgado pelo investigador clínico encarregado dos cuidados do estudo participantes
- Doença médica grave ou comorbidade que possa interferir na participação no estudo
- Cirurgia cerebral para parkinsonismo (DBS, implantação celular, terapia genética)
- História de doença autoimune ou doença inflamatória sistêmica considerada significativa pelo médico
- Tratamento imunoestimulante ou imunossupressor (incluindo anfetaminas ou corticosteroides sistêmicos) em 90 dias
- Parkinsonismo exclusivamente unilateral por mais de 3 anos
- Hipersensibilidade conhecida a GM-CSF, produtos derivados de levedura
- Tratamento atual de lítio
- Indivíduos com diagnósticos atuais de abuso/dependência de álcool ou substâncias
- Qualquer pessoa que não seja adequada para participar deste protocolo de pesquisa, conforme considerado pelo principal ou co-investigador
- Qualquer pessoa que tenha sido previamente tratada com GM-CSF como terapia imunomoduladora
- Qualquer pessoa com acesso venoso ruim
- Qualquer pessoa que tenha alguma doença ou evento que cause uma anormalidade neurológica, além da doença de Parkinson.
- Sujeitos com alergias ou sensibilidades a produtos de levedura.
- Indivíduos que receberam uma vacina contra a gripe nas últimas 3 semanas.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Tratamento com Leucina
Regime de 48 semanas de leucina administrado como uma dose baseada no peso a 3 µg/kg/dia durante 5 dias (semana), seguido de um feriado de 2 dias (fim de semana)
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GM-CSF humano recombinante produzido por tecnologia de DNA recombinante usando um sistema de expressão de levedura (S. cerevisiae)
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança na incidência de eventos adversos ao longo do tempo
Prazo: a cada 6 meses durante o tratamento, até 48 semanas até a interrupção do medicamento
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A segurança da administração de leucinas na DP será examinada documentando resultados anormais de hemograma completo (CBC) com diferencial, contagem total de células T ou análises abrangentes de painel metabólico; achados anormais de exames físicos e/ou neurológicos; níveis anormais de anticorpos contra o fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF); aumentar clinicamente as pontuações da Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS) partes I, II, III e IV conforme determinado pelo médico examinador; e outros eventos adversos.
Os registros de eventos adversos serão relatados a cada 4 semanas.
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a cada 6 meses durante o tratamento, até 48 semanas até a interrupção do medicamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração nos biomarcadores de tratamento ao longo do tempo
Prazo: a cada 6 meses durante o curso do tratamento, até 48 semanas até a cessação da droga
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Durante a visita inicial e 24 semanas e 48 semanas após o início da leucina, os indivíduos serão submetidos a leucaférese para coletar grandes quantidades de monócitos e linfócitos para avaliações de biomarcadores.
As células serão colhidas e submetidas a testes proteômicos e transcriptômicos para avaliar a resposta terapêutica e os biomarcadores induzidos pelo tratamento.
Os biomarcadores avaliados serão os níveis de proteínas juntamente com os níveis de genes correspondentes determinados como alteração de dobra da linha de base.
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a cada 6 meses durante o curso do tratamento, até 48 semanas até a cessação da droga
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Howard E Gendelman, MD, University of Nebraska
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Olson KE, Namminga KL, Lu Y, Schwab AD, Thurston MJ, Abdelmoaty MM, Kumar V, Wojtkiewicz M, Obaro H, Santamaria P, Mosley RL, Gendelman HE. Safety, tolerability, and immune-biomarker profiling for year-long sargramostim treatment of Parkinson's disease. EBioMedicine. 2021 May;67:103380. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103380. Epub 2021 May 14.
- Abdelmoaty MM, Machhi J, Yeapuri P, Shahjin F, Kumar V, Olson KE, Mosley RL, Gendelman HE. Monocyte biomarkers define sargramostim treatment outcomes for Parkinson's disease. Clin Transl Med. 2022 Jul;12(7):e958. doi: 10.1002/ctm2.958.
- Gendelman HE, Zhang Y, Santamaria P, Olson KE, Schutt CR, Bhatti D, Shetty BLD, Lu Y, Estes KA, Standaert DG, Heinrichs-Graham E, Larson L, Meza JL, Follett M, Forsberg E, Siuzdak G, Wilson TW, Peterson C, Mosley RL. Evaluation of the safety and immunomodulatory effects of sargramostim in a randomized, double-blind phase 1 clinical Parkinson's disease trial. NPJ Parkinsons Dis. 2017 Mar 23;3:10. doi: 10.1038/s41531-017-0013-5. eCollection 2017.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 0748-22-FB
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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