SIRT con Tremelimumab y Durvalumab para CHC resecable

Criterios de inclusión:

• CHC confirmado histológicamente (la documentación de la biopsia original para el diagnóstico es aceptable si no se dispone de tejido tumoral) o diagnóstico clínico según los criterios de la Asociación Estadounidense para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD) en sujetos cirróticos (presencia de hipervascularización arterial con lavado venoso). Para sujetos sin cirrosis, la confirmación histológica es obligatoria.
• Los participantes deben tener enfermedad resecable. Esos pacientes deben tener función hepática preservada (Niño A) y con enfermedad en estadio IA, IB, II y IIIA del AJCC o estadio 0 o estadio A del BCLC. La determinación de la resecabilidad dependerá en última instancia del juicio clínico del investigador tratante y del oncólogo quirúrgico involucrado en el cuidado del paciente.
• Los participantes deben ser vírgenes de tratamiento para HCC.
• Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de tremelimumab, durvalumab y SIRT en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1.
• Estado funcional ECOG ≤ 1 (ver Apéndice A).
• Peso corporal >30 kg.

• Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000 /mcL
  • Plaquetas ≥ 80.000 /mcL
  • Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 × límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  • Depuración de creatinina medida > 40 ml/min por recolección de orina de 24 horas, o

  • Depuración de creatinina (CL) calculada > 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft Gault 1976):

    • Varones: creatinina CL (mL/min) = (peso (kg) × (140 - Edad)) / (72 × creatinina sérica (mg/dL))
    • Mujeres: CL de creatinina (mL/min) = (peso (kg) × (140 - Edad) / (72 × creatinina sérica (mg/dL))) × 0,85
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, consulte la Sección 5.4) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) obtenida durante el período de selección del ensayo.
• Los hombres y WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones del protocolo para los métodos anticonceptivos aceptables durante la duración del tratamiento de prueba y por un total de 5 meses posteriores a la finalización del tratamiento. Consulte la Sección 5.4.
• Los participantes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación según lo evaluado por el investigador tratante son elegibles para este ensayo.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido algún tratamiento previo para CHC.
• Pacientes que se hayan sometido a un procedimiento quirúrgico mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa con herida mal cicatrizada en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Historia del trasplante alogénico de órganos.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el patrocinador-investigador
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a durvalumab o tremelimumab.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa (incluida la tuberculosis), hipertensión no controlada (definida como presión arterial > 140/90 mmHg durante el período de selección a pesar del tratamiento médico), enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Pacientes que tienen un tumor cerebral primario (excluyendo meningiomas y otras lesiones benignas), cualquier metástasis cerebral, enfermedad leptomeníngea, trastornos convulsivos no controlados con la terapia médica estándar o antecedentes de accidente cerebrovascular en el año anterior a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
• Infección por hepatitis B activa conocida (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles.
• Infección por hepatitis C activa conocida. Los participantes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del agente del estudio. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Recepción de la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el fármaco del estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del agente del estudio.
• Antecedentes de enfermedad sistémica grave, incluidos infarto de miocardio o angina inestable en los 12 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva, insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA), insuficiencia cardíaca congestiva inestable arritmia que requiere medicación (son elegibles los pacientes con arritmia auricular crónica, es decir, fibrilación auricular o taquicardia supraventricular paroxística), enfermedad vascular significativa o enfermedad vascular periférica sintomática.
• Participantes que tengan antecedentes clínicos conocidos de coagulopatía, diátesis hemorrágica o trombosis en los 12 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Participantes que tienen una herida grave que no cicatriza, una úlcera, una fractura ósea o con antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial.
• Participantes que están embarazadas o amamantando. Se requiere una prueba de embarazo en suero u orina negativa obtenida durante el período de selección para la inscripción en el ensayo.
• Participantes que requerían nutrición parenteral total con lípidos.