SIRT mit Tremelimumab und Durvalumab bei resektablem HCC

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes HCC (Dokumentation der Originalbiopsie zur Diagnose ist akzeptabel, wenn Tumorgewebe nicht verfügbar ist) oder klinische Diagnose gemäß den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) bei Patienten mit Zirrhose (Vorhandensein einer arteriellen Hypervaskularität mit venöser Auswaschung). Bei Patienten ohne Zirrhose ist eine histologische Bestätigung obligatorisch.
• Die Teilnehmer müssen eine resektable Krankheit haben. Diese Patienten müssen eine erhaltene Leberfunktion (Kind A) und entweder AJCC-Stadium IA, IB, II und IIIA oder BCLC-Stadium 0 oder Stadium A aufweisen. Die Bestimmung der Resektabilität liegt letztendlich im klinischen Urteil des behandelnden Prüfarztes und des chirurgischen Onkologen, der an der Versorgung des Patienten beteiligt ist.
• Die Teilnehmer müssen für HCC behandlungsnaiv sein.
• Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Tremelimumab, Durvalumab und SIRT bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1-Kriterien.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 (siehe Anhang A).
• Körpergewicht > 30 kg.

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000 /μl
  • Blutplättchen ≥ 80.000 /μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Gemessene Kreatinin-Clearance > 40 ml/min durch 24-Stunden-Urinsammlung oder

  • Berechnete Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft Gault 1976):

    • Männer: Kreatinin CL (ml/min) = (Gewicht (kg) × (140 – Alter)) / (72 × Serumkreatinin (mg/dL))
    • Frauen: Kreatinin CL (ml/min) = (Gewicht (kg) × (140 – Alter) / (72 × Serumkreatinin (mg/dl))) × 0,85
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP, siehe Abschnitt 5.4) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) haben, der während des Screening-Zeitraums der Studie erhalten wurde.
• Männer und WOCBP müssen zustimmen, die Protokollanweisungen für akzeptable Verhütungsmethoden für die Dauer der Studienbehandlung und für insgesamt 5 Monate nach Abschluss der Behandlung zu befolgen. Siehe Abschnitt 5.4.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die vom behandelnden Prüfarzt beurteilte Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen kann, sind für diese Studie geeignet.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die zuvor eine HCC-Behandlung erhalten haben.
• Patienten, die innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen größeren chirurgischen Eingriff, eine offene Biopsie oder eine signifikante traumatische Verletzung mit schlecht verheilter Wunde hatten.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
  • Patienten ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren können aufgenommen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Durvalumab oder Tremelimumab zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion (einschließlich Tuberkulose), unkontrollierte Hypertonie (definiert als Blutdruck von > 140/90 mmHg während des Untersuchungszeitraums trotz medizinischer Behandlung), interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische gastrointestinale Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Patienten mit einem primären Hirntumor (ausgenommen Meningiome und andere gutartige Läsionen), Hirnmetastasen, leptomeningeale Erkrankungen, Anfallsleiden, die nicht mit der medizinischen Standardtherapie kontrolliert werden, oder einem Schlaganfall in der Vorgeschichte innerhalb des Jahres vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)
• Bekannte aktive Hepatitis-B-Infektion (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt.
• Bekannte aktive Hepatitis-C-Infektion. Teilnehmer, die positiv für Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerase-Kettenreaktion für HCV-RNA negativ ist.

• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmittels. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Studienmedikament erhalten und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienwirkstoffs.
• Vorgeschichte einer schweren systemischen Erkrankung, einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb der 12 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie, New York Heart Association (NYHA) Grad II oder höher dekompensierter Herzinsuffizienz, instabile Symptomatik Arrhythmie, die eine Medikation erfordert (Patienten mit chronischer atrialer Arrhythmie, d. h. Vorhofflimmern oder paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie sind geeignet), signifikante Gefäßerkrankung oder symptomatische periphere Gefäßerkrankung.
• Teilnehmer mit einer bekannten klinischen Vorgeschichte von Koagulopathie, Blutungsdiathese oder Thrombose innerhalb der 12 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Teilnehmer mit schweren, nicht heilenden Wunden, Geschwüren, Knochenbrüchen oder mit einer Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung.
• Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen. Für die Aufnahme in die Studie ist ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest erforderlich, der während des Untersuchungszeitraums erhalten wurde.
• Teilnehmer, die eine vollständige parenterale Ernährung mit Lipiden benötigen.