SIRT s tremelimumabem a durvalumabem pro resekabilní HCC

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený HCC (dokumentace původní biopsie pro diagnózu je přijatelná, pokud není k dispozici nádorová tkáň) nebo klinická diagnóza podle kritérií American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) u pacientů s cirhózou (přítomnost arteriální hypervaskularity s venózním výplachem). U jedinců bez cirhózy je histologické potvrzení povinné.
• Účastníci musí mít resekabilní onemocnění. Tito pacienti musí mít zachovanou funkci jater (Child A) a buď s AJCC stadia IA, IB, II a IIIA nebo BCLC stadiem 0 nebo stadiem A onemocnění. Stanovení resekability bude nakonec spočívat na klinickém posouzení ošetřujícího zkoušejícího a chirurgického onkologa zapojeného do péče o pacienta.
• Účastníci musí být naivní pro HCC.
• Věk ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití tremelimumabu, durvalumabu a SIRT u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny.
• Měřitelná nemoc podle kritéria RECIST 1.1.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1 (viz Příloha A).
• Tělesná hmotnost >30 kg.

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000 /mcL
  • Krevní destičky ≥ 80 000 /mcL
  • Celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • Naměřená clearance kreatininu > 40 ml/min 24hodinovým sběrem moči, popř

  • Vypočtená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft Gault 1976):

    • Muži: Kreatinin CL (ml/min) = (hmotnost (kg) × (140 – věk)) / (72 × sérový kreatinin (mg/dl))
    • Ženy: CL kreatininu (ml/min) = (hmotnost (kg) × (140 – věk) / (72 × sérový kreatinin (mg/dl))) × 0,85
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP, viz bod 5.4) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) získaný během zkušebního screeningového období.
• Muži a WOCBP musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny protokolu pro přijatelnou metodu(y) antikoncepce po dobu trvání zkušební léčby a celkem 5 měsíců po ukončení léčby. Viz část 5.4.
• Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu podle hodnocení ošetřujícího zkoušejícího.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili jakoukoli předchozí léčbu HCC.
• Pacienti, kteří měli velký chirurgický zákrok, otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění se špatně zhojenou ranou během 6 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci se sponzorem-zkoušejícím
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako durvalumab nebo tremelimumab.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce (včetně tuberkulózy), nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako krevní tlak > 140/90 mmHg během období screeningu navzdory lékařské péči), intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s s průjmem nebo psychiatrickým onemocněním/sociálními situacemi, které by omezovaly shodu s požadavkem studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
• Pacienti, kteří mají primární mozkový nádor (kromě meningeomů a jiných benigních lézí), jakékoli mozkové metastázy, leptomeningeální onemocnění, záchvatové poruchy nekontrolované standardní léčebnou terapií nebo mrtvici v anamnéze během roku před první dávkou studovaného léku.
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS)
• Známá aktivní infekce hepatitidy B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg).
• Známá aktivní infekce hepatitidy C. Účastníci pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou zkoumané látky. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách, které nepřesahují 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Pacienti, jsou-li zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu, když dostávají studovaný lék a alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného činidla.
• Závažné systémové onemocnění v anamnéze, včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 12 měsíců před první dávkou studovaného léku, anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie, městnavé srdeční selhání stupně II nebo vyšší New York Heart Association (NYHA), nestabilní symptomatologie arytmie vyžadující medikaci (vhodní jsou pacienti s chronickou síňovou arytmií, tj. fibrilací síní nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardií), významným vaskulárním onemocněním nebo symptomatickým onemocněním periferních cév.
• Účastníci, kteří mají známou klinickou anamnézu koagulopatie, krvácivé diatézy nebo trombózy během 12 měsíců před první dávkou studovaného léku.
• Účastníci, kteří mají vážnou, nehojící se ránu, vřed, zlomeninu kosti nebo s anamnézou pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění.
• Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící. Pro zařazení do studie je vyžadován negativní těhotenský test v séru nebo moči získaný během období screeningu.
• Účastníci vyžadující celkovou parenterální výživu s lipidy.