SIRT z tremelimumabem i durwalumabem w resekcyjnym HCC

Kryteria przyjęcia:

• HCC potwierdzony histologicznie (udokumentowanie oryginalnej biopsji do rozpoznania jest dopuszczalne, jeśli tkanka guza jest niedostępna) lub rozpoznanie kliniczne według kryteriów American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) u pacjentów z marskością wątroby (obecność hiperunaczynienia tętniczego z wypłukaniem żylnym). W przypadku pacjentów bez marskości wątroby potwierdzenie histologiczne jest obowiązkowe.
• Uczestnicy muszą mieć resekcyjną chorobę. Ci pacjenci muszą mieć zachowaną czynność wątroby (dziecko A) oraz chorobę AJCC w stadium IA, IB, II i IIIA lub BCLC w stadium 0 lub stadium A. Określenie resekcyjności będzie ostatecznie zależało od oceny klinicznej prowadzącego badanie i chirurga-onkologa zaangażowanych w opiekę nad pacjentem.
• Uczestnicy muszą być nieleczeni wcześniej w kierunku HCC.
• Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania tremelimumabu, durwalumabu i SIRT u uczestników w wieku <18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Mierzalna choroba według kryteriów RECIST 1.1.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1 (patrz Załącznik A).
• Masa ciała >30 kg.

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000 /ml
  • Płytki krwi ≥ 80 000 /ml
  • Bilirubina całkowita ≤ 2,0 mg/dl
  • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN) w placówce
  • Zmierzony klirens kreatyniny > 40 ml/min przez 24-godzinną zbiórkę moczu lub

  • Obliczony klirens kreatyniny (CL) > 40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft Gault 1976):

    • Mężczyźni: CL kreatyniny (ml/min) = (waga (kg) × (140 - wiek)) / (72 × kreatynina w surowicy (mg/dl))
    • Kobiety: klirens kreatyniny (ml/min) = (waga (kg) × (140 - wiek) / (72 × stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl))) × 0,85
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP, patrz punkt 5.4) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) uzyskany w okresie badań przesiewowych.
• Mężczyźni i WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji protokołu dotyczących akceptowalnych metod antykoncepcji podczas trwania leczenia próbnego i łącznie przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia. Patrz Sekcja 5.4.
• Do tego badania kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu według oceny prowadzącego badacza.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy otrzymali jakiekolwiek wcześniejsze leczenie HCC.
• Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny, otwartą biopsję lub znaczny uraz ze słabo zagojoną raną w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
  • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą być włączeni, ale tylko po konsultacji ze sponsorem-badaczem
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do durwalumabu lub tremelimumabu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja (w tym gruźlica), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako ciśnienie krwi > 140/90 mmHg w okresie przesiewowym pomimo leczenia), śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby przestrzeganie wymagań dotyczących badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub ograniczały zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
• Pacjenci z pierwotnym guzem mózgu (z wyjątkiem oponiaków i innych łagodnych zmian), przerzutami do mózgu, chorobą opon mózgowo-rdzeniowych, napadami padaczkowymi niekontrolowanymi standardową terapią medyczną lub udarem w wywiadzie w ciągu roku poprzedzającego podanie pierwszej dawki badanego leku.
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS)
• Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg).
• Znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. Uczestnicy z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego czynnika. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania badanego leku i przez co najmniej 30 dni po ostatniej dawce badanego środka.
• Przebyta poważna choroba ogólnoustrojowa, w tym zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa w wywiadzie, zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA), niestabilna objawowa arytmia wymagająca leczenia (pacjenci z przewlekłą arytmią przedsionkową, tj. migotaniem przedsionków lub napadowym częstoskurczem nadkomorowym są kwalifikowani), istotna choroba naczyniowa lub objawowa choroba naczyń obwodowych.
• Uczestnicy ze znaną historią kliniczną koagulopatii, skazy krwotocznej lub zakrzepicy w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnicy z poważną, niegojącą się raną, wrzodem, złamaniem kości lub zapaleniem płuc lub śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie.
• Uczestników w ciąży lub karmiących piersią. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu uzyskany w okresie przesiewowym jest wymagany do włączenia do badania.
• Uczestnicy wymagający całkowitego żywienia pozajelitowego z lipidami.