SIRT con Tremelimumab e Durvalumab per HCC resecabile

Criterio di inclusione:

• HCC confermato istologicamente (la documentazione della biopsia originale per la diagnosi è accettabile se il tessuto tumorale non è disponibile) o diagnosi clinica secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) in soggetti cirrotici (presenza di ipervascolarizzazione arteriosa con washout venoso). Per i soggetti senza cirrosi è obbligatoria la conferma istologica.
• I partecipanti devono avere una malattia resecabile. Questi pazienti devono avere una funzionalità epatica preservata (Child A) e con malattia AJCC stadio IA, IB, II e IIIA o BCLC stadio 0 o stadio A. La determinazione della resecabilità dipenderà in definitiva dal giudizio clinico dello sperimentatore curante e dell'oncologo chirurgico coinvolto nella cura del paziente.
• I partecipanti devono essere naïve al trattamento per HCC.
• Età ≥18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di tremelimumab, durvalumab e SIRT nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
• Performance status ECOG ≤ 1 (vedi Appendice A).
• Peso corporeo >30 kg.

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000 /mcL
  • Piastrine ≥ 80.000 /mcL
  • Bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dL
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • Clearance della creatinina misurata > 40 ml/min mediante raccolta delle urine delle 24 ore, o

  • Clearance della creatinina (CL) calcolato > 40 mL/min dalla formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft Gault 1976):

    • Maschi: Creatinina CL (mL/min) = (peso (kg) × (140 - Età)) / (72 × creatinina sierica (mg/dL))
    • Femmine: Creatinina CL (mL/min) = (peso (kg) × (140 - Età) / (72 × creatinina sierica (mg/dL))) × 0,85
• Le donne in età fertile (WOCBP, fare riferimento alla Sezione 5.4) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) ottenuto durante il periodo di screening dello studio.
• Gli uomini e il WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni del protocollo per i metodi contraccettivi accettabili per la durata del trattamento di prova e per un totale di 5 mesi dopo il completamento del trattamento. Fare riferimento alla Sezione 5.4.
• I partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale come valutato dallo sperimentatore curante sono ammissibili per questo studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto un trattamento precedente per HCC.
• - Pazienti che hanno subito una procedura chirurgica importante, una biopsia aperta o una lesione traumatica significativa con ferita scarsamente cicatrizzata entro 6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Storia del trapianto di organi allogenici.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato lo sponsor-ricercatore
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a durvalumab o tremelimumab.
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva (compresa la tubercolosi), ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa > 140/90 mmHg durante il periodo di screening nonostante la gestione medica), malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate con diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
• - Pazienti con tumore cerebrale primario (esclusi meningiomi e altre lesioni benigne), eventuali metastasi cerebrali, malattia leptomeningea, disturbi convulsivi non controllati con la terapia medica standard o storia di ictus nell'anno precedente la prima dose del farmaco in studio.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
• Infezione da epatite B attiva nota (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg).
• Infezione attiva nota da epatite C. I partecipanti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

• - Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose dell'agente in studio. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad esempio, iniezione intra-articolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche che non superano i 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante la somministrazione del farmaco in studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose dell'agente in studio.
• Anamnesi di malattia sistemica grave, inclusi infarto del miocardio o angina instabile nei 12 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio, anamnesi di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva, insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), sintomatologia instabile aritmia che richiede farmaci (sono ammissibili i pazienti con aritmia atriale cronica, cioè fibrillazione atriale o tachicardia parossistica sopraventricolare), malattia vascolare significativa o malattia vascolare periferica sintomatica.
• - Partecipanti che hanno una storia clinica nota di coagulopatia, diatesi emorragica o trombosi nei 12 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio.
• - Partecipanti che hanno una ferita grave, non cicatrizzante, ulcera, frattura ossea o con storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale.
• Partecipanti in gravidanza o in allattamento. Per l'iscrizione allo studio è necessario un test di gravidanza su siero o urina negativo ottenuto durante il periodo di screening.
• Partecipanti che richiedono nutrizione parenterale totale con lipidi.