SIRT с тремелимумабом и дурвалумабом при резектабельном ГЦК

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный ГЦК (при отсутствии опухолевой ткани допускается документация оригинальной биопсии для диагностики) или клинический диагноз по критериям Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD) у пациентов с циррозом печени (наличие артериальной гиперваскуляризации с венозным вымыванием). Для субъектов без цирроза гистологическое подтверждение является обязательным.
• Участники должны иметь операбельное заболевание. Эти пациенты должны иметь сохраненную функцию печени (ребенок А) и либо с AJCC стадии IA, IB, II и IIIA, либо с BCLC стадии 0 или стадии A. Определение резектабельности в конечном итоге будет зависеть от клинической оценки лечащего исследователя и онколога-хирурга, занимающихся лечением пациента.
• Участники должны быть наивными по поводу ГЦК.
• Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании тремелимумаба, дурвалумаба и SIRT у участников младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST 1.1.
• Состояние работоспособности по ECOG ≤ 1 (см. Приложение A).
• Масса тела >30 кг.

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1000/мкл
  • Тромбоциты ≥ 80 000/мкл
  • Общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 × верхний предел нормы учреждения (ВГН)
  • Измеренный клиренс креатинина > 40 мл/мин при 24-часовом сборе мочи, или

  • Расчетный клиренс креатинина (CL) > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft Gault 1976):

    • Мужчины: креатинин CL (мл/мин) = (вес (кг) × (140 - возраст)) / (72 × креатинин сыворотки (мг/дл))
    • Женщины: CL креатинина (мл/мин) = (вес (кг) × (140 — возраст) / (72 × креатинин сыворотки (мг/дл)) × 0,85
• Женщины детородного возраста (WOCBP, см. Раздел 5.4) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]), полученный в течение пробного скринингового периода.
• Мужчины и WOCBP должны согласиться следовать инструкциям протокола в отношении приемлемого метода (методов) контрацепции в течение всего периода пробного лечения и в течение 5 месяцев после завершения лечения. См. Раздел 5.4.
• Участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима по оценке лечащего исследователя, имеют право на участие в этом испытании.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники, которые ранее получали лечение от ГЦК.
• Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство, открытую биопсию или серьезное травматическое повреждение с плохо зажившей раной в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• История аллогенной трансплантации органов.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации со спонсором-исследователем.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными дурвалумабу или тремелимумабу по химическому или биологическому составу.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию (включая туберкулез), неконтролируемую гипертензию (определяемую как артериальное давление > 140/90 мм рт. с диареей или психическим заболеванием/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
• Пациенты с первичной опухолью головного мозга (за исключением менингиом и других доброкачественных поражений), любыми метастазами в головной мозг, лептоменингеальными заболеваниями, судорожными расстройствами, не контролируемыми стандартной медикаментозной терапией, или инсультом в анамнезе в течение года до приема первой дозы исследуемого препарата.
• История активного первичного иммунодефицита.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
• Известная активная инфекция гепатита В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие.
• Известная активная инфекция гепатита С. Участники с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого агента. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время приема исследуемого препарата и в течение как минимум 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Серьезные системные заболевания в анамнезе, включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию в течение 12 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата, гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе, застойная сердечная недостаточность II степени или выше по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная симптоматика аритмия, требующая медикаментозного лечения (подходят пациенты с хронической предсердной аритмией, т. е. с фибрилляцией предсердий или пароксизмальной наджелудочковой тахикардией), выраженное сосудистое заболевание или симптоматическое заболевание периферических сосудов.
• Участники, у которых есть известная история коагулопатии, геморрагического диатеза или тромбоза в течение 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Участники с серьезной незаживающей раной, язвой, переломом кости или с пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе.
• Участники, которые беременны или кормят грудью. Для включения в исследование требуется отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче, полученный в период скрининга.
• Участники, нуждающиеся в полном парентеральном питании липидами.