Parámetros farmacocinéticos del estiripentol en pacientes con insuficiencia renal y controles compatibles con función renal normal (STP237)

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión para todas las materias

Los sujetos/pacientes deberán cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser incluidos en el estudio:

1. Sujetos masculinos o femeninos, de 18 a 80 años inclusive,
2. Las mujeres que participen en este estudio deben estar en edad fértil o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 1 mes después de finalizar el tratamiento.
3. Prueba de embarazo en suero negativa en la selección y prueba de embarazo en orina en el día -1 (si corresponde),
4. Una prueba de antígeno negativa para la enfermedad por coronavirus 19 (COVID 19),
5. Función hepática normal (AST < 3xLSN (límite superior normal), ALT (alanina aminotransferasa); <1,5 LSN; bilirrubina),
6. Sujeto no fumador o fumador de no más de 5 cigarrillos al día,
7. Firmar un consentimiento informado por escrito en su idioma nativo antes de la selección,

Criterios de inclusión adicionales para pacientes con insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal deberán cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para ser incluidos en el estudio:

1. Insuficiencia renal documentada indicada por RF reducida al menos 12 meses de detección o más,
2. Función renal estable (eGFR) evidenciada por una diferencia de ≤ 30 % en dos evaluaciones de la función renal (RF) en dos ocasiones separadas por al menos 28 días, siendo una de las mediciones el valor en la selección,

3. Insuficiencia renal dentro de los siguientes rangos (utilizando la ecuación Modification of Diet in Renal Disease-4 (MDRD4)) en la selección:

   1. insuficiencia renal leve con eGFR ≥ 60 a < 90 ml/min/1,73 m²,
   2. insuficiencia renal moderada con eGFR ≥ 30 a < 60 ml/min/1,73 m²,
   3. Insuficiencia renal grave con FGe < 30 ml/min/1,73 m² y no en diálisis,
4. Presión arterial (PA) en decúbito supino ≤ 180/104 mmHg,
5. Frecuencia cardíaca entre 50-100 lpm, PAD entre 40-100 mmHg y PAS entre 90-170 mmHg extremidades excluidas,

6. Hallazgo normal o clínicamente no significativo en el registro de ECG en un ECG de 12 derivaciones en reposo de 10 minutos en la visita de selección (se permitirá la hipertrofia ventricular izquierda relacionada con la hipertensión):

   • FC [50-100 lpm],
   • 110 ms ≤ intervalo entre ondas P y R (PR) < 220 ms,
   • Intervalo entre ondas Q y S (QRS) < 120 ms,
   • Intervalo corregido de Fridericia entre las ondas Q y T (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms para mujeres,
   • No hay señales de ningún problema de automatismo sinusal,
   • O considerado NCS por el Investigador,
7. Índice de Masa Corporal (IMC) entre 18 y 35 kg/m² inclusive.

Criterios de inclusión adicionales para controles coincidentes

Se requerirá que los controles coincidentes satisfagan todos los siguientes criterios de inclusión para ser incluidos en el estudio:

1. Considerado como saludable después de una evaluación clínica integral (historia clínica detallada y examen físico completo),
2. FGe ≥ 90 ml/min/1,73 m²,
3. Sin proteinuria (es decir, sin rastros o resultados positivos con tira reactiva),
4. IMC entre 18 y 35 kg/m2 inclusive y peso corporal,

5. PA y frecuencia cardíaca (FC) normales en la visita de selección después de 5 min en posición supina:

   • 90 mmHg ≤ Presión arterial sistólica (PAS) ≤ 145 mmHg, para sujetos de edad avanzada (> 60 años) un límite superior de 150 mmHg,
   • 45 mmHg ≤ Presión arterial diastólica (PAD) ≤ 90 mmHg, para sujetos de edad avanzada (> 60 años) un límite superior de 95 mmHg,
   • 50 lpm ≤ FC ≤ 100 lpm,
   • O valor fuera de estos límites pero considerado no clínicamente significativo (NCS) por el Investigador,

6. Registro de ECG normal en un ECG de 12 derivaciones en reposo de 10 minutos en la visita de selección:

   • FC [50-100 lpm],
   • 110 ≤ intervalo entre ondas P y R (PR) < 220 ms,
   • Intervalo entre ondas Q y S (QRS) < 120 ms,
   • Intervalo corregido de Fridericia entre las ondas Q y T (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms para mujeres,
   • No hay señales de ningún problema de automatismo sinusal,
   • O considerado NCS por el Investigador,
7. Parámetros de laboratorio dentro del rango normal o considerado NCS por el Investigador del laboratorio (hematológicos, análisis de química sanguínea, análisis de orina). Se pueden aceptar valores individuales fuera del rango normal si el investigador los considera clínicamente no relevantes.
8. Hábitos dietéticos normales,
9. Emparejado con al menos 1 paciente con insuficiencia renal por grupo étnico, sexo, edad (+/- 10 años) e IMC (+/-20%).

Criterio de exclusión:

Criterios de no inclusión para todas las materias

Todos los sujetos/pacientes incluidos en el estudio no deben cumplir ninguno de los siguientes criterios de no inclusión:

1. Venas inadecuadas para venopunción repetida,
2. Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo o virus de hepatitis C (VHC) positivo, o resultados positivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)-1 o 2 pruebas,
3. Antecedentes o presencia de abuso de drogas o alcohol (consumo de alcohol >40 gramos/día),
4. Sujeto/Paciente que, a juicio del Investigador, es probable que no cumpla o no coopere durante el estudio, o no pueda cooperar debido a un problema de lenguaje, desarrollo mental deficiente,
5. Sujeto/Paciente que no puede ser contactado en caso de emergencia,
6. Antecedentes o presencia de alergia o reacciones inusuales a algunos medicamentos o anestésicos o hipersensibilidad conocida al producto de investigación o sus excipientes (incluida la intolerancia a la lactosa), material de prueba o compuesto relacionado,
7. Quienes reciben un medicamento que se sabe que afecta ambos citocromos (CYP) CYP1A2, CYP3A4 y CYP2C19, como rifampicina, dentro de 1 mes antes de la administración de la primera dosis. Debe evitarse el uso concomitante de medicamentos que se sabe que afectan fuertemente a CYP1A2, CYP3A4 o CYP2C19, como fenitoína, fenobarbital o carbamazepina, dentro del mes anterior a la administración de la primera dosis.
8. Sujeto/Paciente que se encuentra en periodo de exclusión de un estudio previo,
9. Supervisión administrativa o judicial,
10. Donación de sangre (incluso en el marco de un ensayo clínico) dentro de los 2 meses anteriores a la administración,
11. Sujeto/Paciente embarazada, en trabajo de parto o en periodo de lactancia. El Sujeto/Paciente no debe inscribirse si planea quedar embarazada durante el tiempo de participación en el estudio,
12. Consumo excesivo de bebidas con bases xantinas (> 4 tazas o vasos/día),
13. Prueba de antígeno COVID 19 positiva o vacunación COVID-19 dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis.
14. No se permite el consumo de toronjas/toronjas, naranjas de Sevilla ni semillas de amapola a partir de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
15. Evidencia o antecedentes de enfermedades hematológicas, endocrinas, pulmonares, gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas, neurológicas, metabólicas, sistémicas, infecciosas o alérgicas clínicamente significativas y no controladas (incluidas alergias o hipersensibilidad a medicamentos, pero excluyendo alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la dosificación). Sin embargo, el investigador tendrá la posibilidad de juzgar si un sujeto podría incluirse con una enfermedad no controlada (p. ej., en caso de dislipidemia no tratada),
16. Anestesia general dentro de los 3 meses antes de la administración,
17. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la inclusión o cirugía mayor planificada durante los próximos 6 meses,
18. Incapacidad para abstenerse de un esfuerzo muscular intenso,
19. Incapacidad o dificultad para tragar cápsulas enteras,

Criterios adicionales de no inclusión para pacientes con insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal incluidos en el estudio no deben cumplir ninguno de los siguientes criterios de no inclusión:

1. Antecedentes de trasplante renal,
2. El paciente tiene evidencia de una condición médica clínicamente importante e inestable que no sea insuficiencia renal,
3. El paciente tiene una exacerbación aguda o una función renal inestable, como lo indica el empeoramiento de los signos clínicos y/o de laboratorio de insuficiencia renal, dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio.
4. Pacientes sometidos a cualquier método de diálisis o hemofiltración,
5. Trastornos o cirugía del tracto gastrointestinal que pueden interferir con la absorción del fármaco o pueden influir de otro modo en la farmacocinética (PK) del medicamento en investigación (IMP) (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal, resecciones del intestino delgado o grueso, etc.),
6. Antecedentes de enfermedad febril dentro de los 5 días anteriores a la dosificación,
7. Evidencia de enfermedad hepática clínicamente significativa o daño hepático (p. ej., hepatitis B o C, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad del hígado graso no alcohólico, aspartato aminotransferasa (AST) o ALT elevada que el investigador considere clínicamente significativa, etc. ),

8. Paciente con un cambio en los tratamientos actuales durante el último mes o que recibe cualquier fármaco conocido por ser potentes inductores de CYP1A2, CYP3A4 y CYP2C19, como la rifampicina.

   Criterios adicionales de no inclusión para controles coincidentes Los controles coincidentes con función renal normal incluidos en el estudio no deben cumplir ninguno de los siguientes criterios de no inclusión:

9. Cualquier antecedente o presencia de enfermedad renal,
10. Dolores de cabeza frecuentes (> dos veces al mes) y/o migrañas, náuseas y/o vómitos recurrentes,
11. Hipotensión sintomática cualquiera que sea la disminución de la presión arterial o hipotensión postural asintomática definida por una disminución de la PAS (≥20 mmHg) o la PAD (≥10 mmHg) dentro de los 2 min al pasar de la posición de decúbito supino a la de pie, Ingesta de cualquier medicamento (excepto paracetamol , anticonceptivos hormonales y terapia de reemplazo hormonal para mujeres posmenopáusicas), incluidos medicamentos de venta libre (OTC) y productos a base de hierbas, que podrían afectar el resultado del estudio dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco o menos de 5 veces la t1/2 de ese fármaco, lo que sea más largo, o el participante que recibe cualquier fármaco que se sabe que interfiere con las enzimas CYP en el mes anterior a la administración de la primera dosis.