Paramètres pharmacocinétiques du Stiripentol chez les patients insuffisants rénaux et les témoins correspondants ayant une fonction rénale normale (STP237)

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion pour tous les sujets

Les sujets/patients devront satisfaire à tous les critères d'inclusion suivants pour être inclus dans l'étude :

1. Sujets masculins ou féminins, âgés de 18 à 80 ans inclus,
2. Les femmes participant à cette étude doivent être en âge de procréer ou utiliser une contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant 1 mois après la fin du traitement,
3. Test de grossesse sérique négatif au dépistage et test de grossesse urinaire à J-1 (le cas échéant),
4. Un test antigénique négatif pour la maladie à coronavirus 19 (COVID 19),
5. Fonction hépatique normale (AST < 3xULN (limite supérieure normale), ALT (alanine aminotransférase) ; <1,5 ULN ; bilirubine),
6. Sujet non fumeur ou fumeur de 5 cigarettes par jour au plus,
7. Signer un consentement éclairé écrit dans leur langue maternelle avant la sélection,

Critères d'inclusion supplémentaires pour les patients insuffisants rénaux

Les patients insuffisants rénaux devront satisfaire à tous les critères d'inclusion suivants pour être inclus dans l'étude :

1. Insuffisance rénale documentée indiquée par un RF réduit au moins 12 mois de dépistage ou plus,
2. Fonction rénale stable (eGFR) comme en témoigne une différence ≤ 30 % dans deux évaluations de la fonction rénale (FR) à deux occasions séparées d'au moins 28 jours, une mesure étant la valeur au moment du dépistage,

3. Insuffisance rénale dans les plages suivantes (en utilisant l'équation Modification of Diet in Renal Disease-4 (MDRD4)) lors du dépistage :

   1. insuffisance rénale légère avec DFGe ≥ 60 à < 90 mL/min/1,73 m²,
   2. insuffisance rénale modérée avec DFGe ≥ 30 à < 60 mL/min/1,73 m²,
   3. insuffisance rénale sévère avec DFGe < 30 mL/min/1,73 m² et non sous dialyse,
4. Pression artérielle (TA) en décubitus ≤ 180/104 mmHg,
5. Fréquence cardiaque entre 50-100 bpm, DBP entre 40-100 mmHg et SBP entre 90-170 mmHg extrémités exclues,

6. Résultat normal ou non cliniquement significatif dans l'enregistrement ECG sur un ECG 12 dérivations au repos de 10 min lors de la visite de dépistage (l'hypertrophie ventriculaire gauche liée à l'hypertension sera autorisée) :

   • FC [50-100 bpm],
   • 110 ms ≤ intervalle entre ondes P et R (PR) < 220 ms,
   • Intervalle entre les ondes Q et S (QRS) < 120 ms,
   • Intervalle corrigé de Fridericia entre les ondes Q et T (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms pour la femme,
   • Aucun signe de trouble d'automatisme sinusal,
   • Ou considéré comme NCS par l'enquêteur,
7. Indice de Masse Corporelle (IMC) compris entre 18 et 35 kg/m² inclus.

Critères d'inclusion supplémentaires pour les contrôles correspondants

Les témoins correspondants devront satisfaire à tous les critères d'inclusion suivants pour être inclus dans l'étude :

1. Considéré comme sain après une évaluation clinique complète (antécédents médicaux détaillés et examen physique complet),
2. DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²,
3. Absence de protéinurie (c'est-à-dire aucune trace ou résultat positif à la bandelette réactive),
4. IMC compris entre 18 et 35 kg/m2 inclus et poids corporel,

5. TA et fréquence cardiaque (FC) normales lors de la visite de dépistage après 5 min en décubitus dorsal :

   • 90 mmHg ≤ Pression Artérielle Systolique (TAS) ≤ 145 mmHg, pour les sujets âgés (> 60 ans) une limite supérieure de 150 mmHg,
   • 45 mmHg ≤ Pression Artérielle Diastolique (PAD) ≤ 90 mmHg, pour les sujets âgés (> 60 ans) une limite supérieure de 95 mmHg,
   • 50 bpm ≤ FC ≤ 100 bpm,
   • Ou valeur en dehors de ces limites mais considérée comme non cliniquement significative (NCS) par l'Investigateur,

6. Enregistrement ECG normal sur un ECG 12 dérivations au repos de 10 min lors de la visite de dépistage :

   • FC [50-100 bpm],
   • 110 ≤ intervalle entre ondes P et R (PR) < 220 ms,
   • Intervalle entre les ondes Q et S (QRS) < 120 ms,
   • Intervalle corrigé de Fridericia entre les ondes Q et T (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms pour la femme,
   • Aucun signe de trouble d'automatisme sinusal,
   • Ou considéré comme NCS par l'enquêteur,
7. Paramètres de laboratoire dans la plage normale ou considérés comme NCS par l'investigateur du laboratoire (tests hématologiques, de chimie du sang, analyse d'urine). Des valeurs individuelles hors de la plage normale peuvent être acceptées si elles sont jugées cliniquement non pertinentes par l'investigateur,
8. Des habitudes alimentaires normales,
9. Apparié à au moins 1 patient insuffisant rénal par groupe ethnique, sexe, âge (+/- 10 ans) et IMC (+/-20%).

Critère d'exclusion:

Critères de non-inclusion pour tous les sujets

Tous les sujets/patients inclus dans l'étude ne doivent répondre à aucun des critères de non-inclusion suivants :

1. Veines inadaptées aux ponctions veineuses répétées,
2. Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif ou virus de l'hépatite C (VHC) positif, ou résultats positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)-1 ou 2 tests,
3. Antécédents ou présence d'abus de drogue ou d'alcool (consommation d'alcool > 40 grammes/jour),
4. Sujet/Patient qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible d'être non conforme ou non coopératif pendant l'étude, ou incapable de coopérer en raison d'un problème de langage, d'un développement mental médiocre,
5. Sujet/Patient injoignable en cas d'urgence,
6. Antécédents ou présence d'allergie ou de réactions inhabituelles à certains médicaments ou anesthésiques ou hypersensibilité connue au produit de recherche ou à ses excipients (y compris l'intolérance au lactose), au matériel de test ou au composé apparenté,
7. Qui reçoivent un médicament connu pour affecter à la fois les cytochromes (CYP) CYP1A2, CYP3A4 et CYP2C19, comme la rifampicine, dans le mois précédant l'administration de la première dose. L'utilisation concomitante de médicaments connus pour affecter fortement le CYP1A2, le CYP3A4 ou le CYP2C19, tels que la phénytoïne, le phénobarbital ou la carbamazépine, doit être évitée dans le mois précédant l'administration de la première dose.
8. Sujet/Patient qui est en période d'exclusion d'une étude précédente,
9. Supervision administrative ou juridique,
10. Don de sang (y compris dans le cadre d'un essai clinique) dans les 2 mois précédant l'administration,
11. Sujet/Patiente enceinte, en travail ou qui allaite. Le sujet / patient ne doit pas être inscrit s'il envisage de devenir enceinte pendant la période de participation à l'étude,
12. Consommation excessive de boissons à base de xanthine (> 4 tasses ou verres/jour),
13. Test d'antigène COVID 19 positif ou vaccination COVID-19 dans les 14 jours suivant la première dose.
14. La consommation de production de pamplemousses/pamplemousses, d'oranges de Séville ou de graines de pavot n'est pas autorisée à partir de 7 jours avant la première administration du médicament à l'étude,
15. Preuve ou antécédent de maladie hématologique, endocrinienne, pulmonaire, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hépatique, psychiatrique, neurologique, métabolique, systémique, infectieuse ou allergique cliniquement significative (y compris l'hypersensibilité ou les allergies médicamenteuses, mais à l'exclusion des allergies saisonnières asymptomatiques non traitées au moment de l'examen). dosage). Cependant, l'investigateur aura la possibilité de juger si un sujet pourrait être inclus avec une maladie non contrôlée (par exemple en cas de dyslipidémie non traitée),
16. Anesthésie générale dans les 3 mois précédant l'administration,
17. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'inclusion ou chirurgie majeure prévue dans les 6 mois suivants,
18. Incapacité à s'abstenir d'un effort musculaire intense,
19. Incapacité ou difficulté à avaler des gélules entières,

Critères supplémentaires de non-inclusion pour les patients insuffisants rénaux

Les patients insuffisants rénaux inclus dans l'étude ne doivent répondre à aucun des critères de non-inclusion suivants :

1. Antécédents de transplantation rénale,
2. Le patient présente des signes d'une condition médicale instable cliniquement importante autre qu'une fonction rénale altérée,
3. Le patient a une exacerbation aiguë ou une fonction rénale instable, comme indiqué par l'aggravation des signes cliniques et/ou de laboratoire d'insuffisance rénale, dans les 4 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude,
4. Patients subissant toute méthode de dialyse ou d'hémofiltration,
5. Troubles ou chirurgie du tractus gastro-intestinal susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament ou d'influencer la pharmacocinétique (PK) du médicament expérimental (IMP) (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin, résections de l'intestin grêle ou du gros intestin, etc.),
6. Antécédents de maladie fébrile dans les 5 jours précédant l'administration,
7. Preuve d'une maladie hépatique ou de lésions hépatiques cliniquement significatives (par exemple, hépatite B ou C, hépatite auto-immune, cirrhose biliaire primitive, stéatose hépatique non alcoolique, élévation de l'aspartate aminotransférase (AST) ou ALT considérée comme cliniquement significative par l'investigateur, etc. ),

8. Patient ayant changé de traitement en cours au cours du dernier mois ou recevant tout médicament connu pour être de puissants inducteurs du CYP1A2, du CYP3A4 et du CYP2C19, comme la rifampicine.

   Critères de non-inclusion supplémentaires pour les témoins appariés Les témoins appariés avec une fonction rénale normale inclus dans l'étude ne doivent répondre à aucun des critères de non-inclusion suivants :

9. Tout antécédent ou présence de maladie rénale,
10. Maux de tête fréquents (> 2 fois par mois) et/ou migraines, nausées et/ou vomissements récurrents,
11. Hypotension symptomatique quelle que soit la diminution de la pression artérielle ou hypotension posturale asymptomatique définie par une diminution de la PAS (≥20 mmHg) ou de la PAD (≥10 mmHg) dans les 2 min lors du passage de la position couchée à la position debout, Prise de tout médicament (sauf paracétamol , les contraceptifs hormonaux et l'hormonothérapie substitutive pour les femmes post-ménopausées), y compris les médicaments en vente libre et les produits à base de plantes, qui pourraient affecter le résultat de l'étude est interdite dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament ou moins de 5 fois la t1/2 de ce médicament, selon la plus longue des deux, ou participant recevant un médicament connu pour interférer avec les enzymes CYP dans le mois précédant l'administration de la première dose.