Parâmetros farmacocinéticos do estiripentol em pacientes com insuficiência renal e controles correspondentes com função renal normal (STP237)

Critério de inclusão:

Critérios de inclusão para todas as disciplinas

Os sujeitos/pacientes deverão satisfazer todos os seguintes critérios de inclusão para serem incluídos no estudo:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino, com idade entre 18 e 80 anos, inclusive,
2. As mulheres que participam deste estudo devem ter potencial para não engravidar ou usar contracepção altamente eficaz durante toda a duração do estudo e por 1 mês após o final do tratamento,
3. Teste de gravidez sérico negativo na triagem e teste de gravidez urinário no Dia -1 (se aplicável),
4. Um teste de antígeno negativo para a doença de coronavírus 19 (COVID 19),
5. Função hepática normal (AST < 3xULN (limite superior normal), ALT (Alanina aminotransferase); <1,5 LSN; bilirrubina),
6. Sujeito não fumante ou fumante de não mais de 5 cigarros por dia,
7. Assinando um consentimento informado por escrito em seu idioma nativo antes da seleção,

Critérios de inclusão adicionais para pacientes com insuficiência renal

Os pacientes com insuficiência renal deverão satisfazer todos os seguintes critérios de inclusão para serem incluídos no estudo:

1. Insuficiência renal documentada indicada por FR reduzida em pelo menos 12 meses de triagem ou mais,
2. Função renal estável (eGFR) conforme evidenciado por ≤ 30% de diferença em duas avaliações da função renal (RF) em duas ocasiões separadas separadas por pelo menos 28 dias com uma medição sendo o valor na triagem,

3. Insuficiência renal dentro dos seguintes intervalos (usando a equação Modificação da Dieta na Doença Renal-4 (MDRD4)) na triagem:

   1. insuficiência renal leve com eGFR ≥ 60 a < 90 mL/min/1,73 m²,
   2. insuficiência renal moderada com eGFR ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73 m²,
   3. insuficiência renal grave com eGFR < 30 mL/min/1,73 m² e não em diálise,
4. Pressão arterial supina (PA) ≤ 180/104 mmHg,
5. Frequência cardíaca entre 50-100 bpm, PAD entre 40-100 mmHg e PAS entre 90-170 mmHg extremidades excluídas,

6. Achado normal ou não clinicamente significativo no registro do ECG em um ECG de 12 derivações em repouso de 10 minutos na visita de triagem (hipertrofia ventricular esquerda relacionada à hipertensão será permitida):

   • FC [50-100 bpm],
   • 110 ms ≤ intervalo entre as ondas P e R (PR) < 220 ms,
   • Intervalo entre as ondas Q e S (QRS) < 120 ms,
   • Fridericia corrigiu o intervalo entre as ondas Q e T (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms para mulheres,
   • Nenhum sinal de qualquer problema de automatismo sinusal,
   • Ou considerado NCS pelo Investigador,
7. Índice de Massa Corporal (IMC) entre 18 e 35 kg/m² inclusive.

Critérios de inclusão adicionais para controles correspondentes

Os controles correspondentes serão necessários para satisfazer todos os seguintes critérios de inclusão para serem incluídos no estudo:

1. Considerado como saudável após uma avaliação clínica abrangente (histórico médico detalhado e exame físico completo),
2. eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m²,
3. Sem proteinúria (isto é, sem vestígios ou resultados positivos da vareta reagente),
4. IMC entre 18 e 35 kg/m2 inclusive e peso corporal,

5. PA normal e frequência cardíaca (FC) na visita de triagem após 5 min em posição supina:

   • 90 mmHg ≤ Pressão Arterial Sistólica (PAS) ≤ 145 mmHg, para idosos (> 60 anos) um limite superior de 150 mmHg,
   • 45 mmHg ≤ Pressão Arterial Diastólica (PAD) ≤ 90 mmHg, para idosos (> 60 anos) um limite superior de 95 mmHg,
   • 50 bpm ≤ FC ≤ 100 bpm,
   • Ou valor fora desses limites, mas considerado não clinicamente significativo (NCS) pelo Investigador,

6. Gravação de ECG normal em um ECG de 12 derivações em repouso de 10 minutos na visita de triagem:

   • FC [50-100 bpm],
   • 110 ≤ intervalo entre as ondas P e R (PR) < 220 ms,
   • Intervalo entre as ondas Q e S (QRS) < 120 ms,
   • Fridericia corrigiu o intervalo entre as ondas Q e T (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms para mulheres,
   • Nenhum sinal de qualquer problema de automatismo sinusal,
   • Ou considerado NCS pelo Investigador,
7. Parâmetros laboratoriais dentro da faixa normal ou considerados NCS pelo Investigador do laboratório (hematológicos, exames de química do sangue, exame de urina). Valores individuais fora da faixa normal podem ser aceitos se julgados clinicamente não relevantes pelo Investigador,
8. Hábitos alimentares normais,
9. Correspondente a pelo menos 1 paciente com insuficiência renal por grupo étnico, sexo, idade (+/- 10 anos) e IMC (+/-20%).

Critério de exclusão:

Critérios de não inclusão para todas as disciplinas

Todos os sujeitos/pacientes incluídos no estudo não devem atender a nenhum dos seguintes critérios de não inclusão:

1. Veias inadequadas para punção venosa repetida,
2. Antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) positivo ou vírus de hepatite C (HCV) positivo, ou resultados positivos para testes de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)-1 ou 2,
3. História ou presença de abuso de drogas ou álcool (consumo de álcool > 40 gramas/dia),
4. Sujeito/Paciente que, no julgamento do Investigador, provavelmente não está em conformidade ou não coopera durante o estudo, ou incapaz de cooperar devido a um problema de linguagem, desenvolvimento mental deficiente,
5. Sujeito/Paciente que não pode ser contatado em caso de emergência,
6. Histórico ou presença de alergia ou reações incomuns a alguns medicamentos ou anestésicos ou hipersensibilidade conhecida ao produto em investigação ou seus excipientes (incluindo intolerância à lactose), material de teste ou composto relacionado,
7. Que recebem um medicamento conhecido por afetar os ciocromos (CYP) CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C19, como a rifampicina, dentro de 1 mês antes da administração da primeira dose. O uso concomitante de medicamentos conhecidos por afetar fortemente CYP1A2, CYP3A4 ou CYP2C19, como fenitoína, fenobarbital ou carbamazepina, deve ser evitado dentro de 1 mês antes da administração da primeira dose.
8. Sujeito/Paciente que se encontra em período de exclusão de um estudo anterior,
9. Fiscalização administrativa ou jurídica,
10. Doação de sangue (incluindo no âmbito de um ensaio clínico) no prazo de 2 meses antes da administração,
11. Sujeito/Paciente que está grávida, em trabalho de parto ou amamentando. O sujeito/paciente não deve ser inscrito se planeja engravidar durante o período de participação no estudo,
12. Consumo excessivo de bebidas à base de xantinas (> 4 xícaras ou copos/dia),
13. Teste de antígeno COVID 19 positivo ou vacinação COVID-19 dentro de 14 dias após a primeira dose.
14. O consumo de toranja/produção de toranjas, laranjas de Sevilha ou quaisquer sementes de papoula não é permitido a partir de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo,
15. Evidência ou história de doenças hematológicas, endócrinas, pulmonares, gastrointestinais, cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas, neurológicas, metabólicas, sistêmicas, infecciosas ou alérgicas clinicamente significativas e não controladas (incluindo hipersensibilidade a drogas ou alergias, mas excluindo alergias sazonais assintomáticas não tratadas no momento da dosagem). No entanto, o investigador terá a possibilidade de julgar se um indivíduo pode ser incluído com doença não controlada (por exemplo, em caso de dislipidemia não tratada),
16. Anestesia geral dentro de 3 meses antes da administração,
17. Cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores à inclusão ou cirurgia de grande porte planejada para os próximos 6 meses,
18. Incapacidade de se abster de esforço muscular intenso,
19. Incapacidade ou dificuldade em engolir cápsulas inteiras,

Critérios adicionais de não inclusão para pacientes com insuficiência renal

Os pacientes com insuficiência renal incluídos no estudo não devem atender a nenhum dos seguintes critérios de não inclusão:

1. Histórico de transplante renal,
2. O paciente tem evidência de uma condição médica clinicamente importante instável, além da função renal prejudicada,
3. O paciente tem uma exacerbação aguda ou função renal instável, conforme indicado pela piora dos sinais clínicos e/ou laboratoriais de insuficiência renal, nas 4 semanas anteriores à administração do medicamento do estudo,
4. Pacientes submetidos a qualquer método de diálise ou hemofiltração,
5. Distúrbios ou cirurgia do trato gastrointestinal que possam interferir na absorção do medicamento ou influenciar de outra forma a farmacocinética (PK) do medicamento experimental (PIM) (por exemplo, doença inflamatória intestinal, ressecções do intestino delgado ou grosso, etc.),
6. História de doença febril dentro de 5 dias antes da dosagem,
7. Evidência de doença hepática clinicamente significativa ou dano hepático (por exemplo, hepatite B ou C, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, doença hepática gordurosa não alcoólica, elevação da aspartato aminotransferase (AST) ou ALT que é considerada clinicamente significativa pelo investigador, etc. ),

8. Paciente com mudança nos tratamentos atuais durante o último mês ou recebendo qualquer medicamento conhecido por ser potente indutor de CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C19, como a rifampicina.

   Critérios adicionais de não inclusão para controles correspondentes Controles correspondentes com função renal normal incluídos no estudo não devem atender a nenhum dos seguintes critérios de não inclusão:

9. Qualquer história ou presença de doença renal,
10. Dores de cabeça frequentes (> duas vezes por mês) e/ou enxaquecas, náuseas e/ou vómitos recorrentes,
11. Hipotensão sintomática qualquer que seja a diminuição da pressão arterial ou hipotensão postural assintomática definida por uma diminuição da PAS (≥20 mmHg) ou PAD (≥10 mmHg) dentro de 2 min ao mudar da posição supina para a posição ortostática, ingestão de qualquer medicamento (exceto paracetamol , contraceptivos hormonais e terapia de reposição hormonal para mulheres na pós-menopausa), incluindo medicamentos de venda livre (OTC) e produtos fitoterápicos, que possam afetar o resultado do estudo são proibidos dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento ou menos de 5 vezes o t1/2 dessa droga, o que for mais longo, ou participante recebendo qualquer droga conhecida por interferir com as enzimas CYP dentro de 1 mês antes da administração da primeira dose.