Farmakokinetické parametry stiripentolu u pacientů s poruchou funkce ledvin a odpovídající kontroly s normální funkcí ledvin (STP237)

Kritéria pro zařazení:

Kritéria zařazení pro všechny předměty

Aby byli jedinci/pacienti zařazeni do studie, budou muset splnit všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18 až 80 let včetně,
2. Ženy účastnící se této studie musí být neplodné nebo musí používat vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu trvání studie a 1 měsíc po ukončení léčby,
3. Negativní těhotenský test v séru při screeningu a těhotenský test z moči v den -1 (pokud existuje),
4. Negativní antigenní test na Coronavirus Disease 19 (COVID 19),
5. Normální funkce jater (AST < 3xULN (horní hranice normy), ALT (alaninaminotransferáza); <1,5 ULN; bilirubin),
6. nekuřák nebo kuřák ne více než 5 cigaret denně,
7. podepsání písemného informovaného souhlasu ve svém rodném jazyce před výběrem,

Další kritéria pro zařazení pro pacienty s poruchou funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce ledvin budou muset splnit všechna následující kritéria pro zařazení do studie:

1. Zdokumentované poškození ledvin indikované sníženou RF po dobu nejméně 12 měsíců screeningu nebo déle,
2. stabilní renální funkce (eGFR), jak je doloženo ≤ 30% rozdílem ve dvou hodnoceních renální funkce (RF) ve dvou samostatných příležitostech oddělených alespoň 28 dny, přičemž jedno měření je hodnotou při screeningu,

3. Poškození ledvin v následujících rozmezích (za použití rovnice Modifikace stravy u onemocnění ledvin-4 (MDRD4)) při screeningu:

   1. mírné poškození ledvin s eGFR ≥ 60 až < 90 ml/min/1,73 m²,
   2. středně těžké poškození ledvin s eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m²,
   3. těžké poškození ledvin s eGFR < 30 ml/min/1,73 m² a ne na dialýze,
4. Krevní tlak vleže (TK) ≤ 180/104 mmHg,
5. Srdeční frekvence mezi 50-100 bpm, DBP mezi 40-100 mmHg a SBP mezi 90-170 mmHg končetiny vyloučeny,

6. Normální nebo neklinicky významný nález v záznamu EKG na 10minutovém klidovém 12svodovém EKG při screeningové návštěvě (hypertrofie levé komory související s hypertenzí bude povolena):

   • HR [50–100 tepů/min],
   • 110 ms ≤ interval mezi vlnami P a R (PR) < 220 ms,
   • Interval mezi Q a S vlnami (QRS) < 120 ms,
   • Fridericia korigovaný interval mezi vlnami Q a T (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms pro ženy,
   • Žádné známky problémů se sinusovým automatismem,
   • Nebo vyšetřovatel považován za NCS,
7. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 35 kg/m² včetně.

Další kritéria zahrnutí pro odpovídající kontroly

Aby byly do studie zahrnuty, budou vyžadovány odpovídající kontroly ke splnění všech následujících kritérií pro zařazení:

1. Považován za zdravého po komplexním klinickém posouzení (podrobná anamnéza a kompletní fyzikální vyšetření),
2. eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²,
3. Žádná proteinurie (tj. žádné stopy nebo pozitivní výsledky měrky),
4. BMI mezi 18 a 35 kg/m2 včetně a tělesné hmotnosti,

5. Normální TK a srdeční frekvence (HR) při screeningové návštěvě po 5 minutách v poloze na zádech:

   • 90 mmHg ≤ systolický krevní tlak (SBP) ≤ 145 mmHg, pro starší subjekty (> 60 let) horní hranice 150 mmHg,
   • 45 mmHg ≤ diastolický krevní tlak (DBP) ≤ 90 mmHg, pro starší subjekty (> 60 let) horní hranice 95 mmHg,
   • 50 bpm ≤ HR ≤ 100 bpm,
   • nebo hodnota mimo tyto limity, ale zkoušející ji nepovažuje za klinicky významnou (NCS),

6. Normální záznam EKG na 10minutovém klidovém 12svodovém EKG při screeningové návštěvě:

   • HR [50–100 tepů/min],
   • 110 ≤ interval mezi vlnami P a R (PR) < 220 ms,
   • Interval mezi Q a S vlnami (QRS) < 120 ms,
   • Fridericia korigovaný interval mezi vlnami Q a T (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms pro ženy,
   • Žádné známky problémů se sinusovým automatismem,
   • Nebo vyšetřovatel považován za NCS,
7. Laboratorní parametry v normálním rozmezí nebo hodnocené NCS zkoušejícím laboratoře (hematologické, krevní biochemické testy, analýza moči). Individuální hodnoty mimo normální rozmezí mohou být přijaty, pokud je zkoušející posoudí jako klinicky nerelevantní,
8. Normální stravovací návyky,
9. Odpovídající alespoň 1 pacientovi s poruchou funkce ledvin podle etnické skupiny, pohlaví, věku (+/- 10 let) a BMI (+/-20 %).

Kritéria vyloučení:

Kritéria nezařazení pro všechny předměty

Všichni jedinci/pacienti zahrnutí do studie nesmí splňovat žádné z následujících kritérií pro nezařazení:

1. Nevhodné žíly pro opakovanou venepunkci,
2. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní virus hepatitidy C (HCV) nebo pozitivní výsledky testů na virus lidské imunodeficience (HIV)-1 nebo 2,
3. Anamnéza nebo přítomnost zneužívání drog nebo alkoholu (konzumace alkoholu > 40 gramů/den),
4. Subjekt/pacient, který podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně během studie nevyhoví nebo nebude spolupracovat, nebo nebude schopen spolupracovat kvůli jazykovému problému, špatnému duševnímu vývoji,
5. Subjekt/pacient, kterého nelze v případě nouze kontaktovat,
6. Anamnéza nebo přítomnost alergie nebo neobvyklých reakcí na některá léčiva nebo anestetika nebo známá přecitlivělost na zkoumaný přípravek nebo jeho pomocné látky (včetně intolerance laktózy), testovaný materiál nebo příbuznou sloučeninu,
7. kteří dostávají léky, o kterých je známo, že ovlivňují oba cyochromy (CYP) CYP1A2, CYP3A4 a CYP2C19, jako je rifampin, během 1 měsíce před podáním první dávky. Během 1 měsíce před podáním první dávky je třeba se vyvarovat současného užívání léků, o kterých je známo, že silně ovlivňují buď CYP1A2, CYP3A4 nebo CYP2C19, jako je fenytoin, fenobarbital nebo karbamazepin.
8. Subjekt/pacient, který je ve vyloučeném období předchozího studia,
9. administrativní nebo právní dohled,
10. Darování krve (včetně v rámci klinické studie) do 2 měsíců před podáním,
11. Subjekt/pacientka, která je těhotná, rodí nebo kojí. Subjekt/pacientka by neměla být zařazena, pokud plánuje otěhotnět v době účasti ve studii,
12. Nadměrná konzumace nápojů s xantinovým základem (> 4 šálky nebo sklenice/den),
13. Pozitivní test na antigen COVID 19 nebo očkování proti COVID-19 do 14 dnů od první dávky.
14. Konzumace produkce grapefruitů/grapefruitů, sevillských pomerančů nebo jakýchkoliv máků není povolena 7 dní před prvním podáním studovaného léku,
15. Důkaz nebo historie klinicky významných nekontrolovaných hematologických, endokrinních, plicních, gastrointestinálních, kardiovaskulárních, jaterních, psychiatrických, neurologických, metabolických, systémových, infekčních nebo alergických onemocnění (včetně přecitlivělosti na léky nebo alergií, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době dávkování). Zkoušející však bude mít možnost posoudit, zda by subjekt mohl být zahrnut s nekontrolovaným onemocněním (např. v případě neléčené dyslipidémie),
16. Celková anestezie do 3 měsíců před podáním,
17. velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zařazením nebo velký chirurgický zákrok plánovaný během následujících 6 měsíců,
18. Neschopnost zdržet se intenzivní svalové námahy,
19. Neschopnost nebo potíže s polykáním celých tobolek,

Další kritéria nezařazení pro pacienty s poruchou funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce ledvin zahrnutí do studie nesmí splňovat žádné z následujících kritérií pro nezařazení:

1. Transplantace ledvin v anamnéze,
2. Pacient má známky nestabilního klinicky významného zdravotního stavu, jiného než je porucha funkce ledvin,
3. Pacient má akutní exacerbaci nebo nestabilní renální funkce, jak je indikováno zhoršením klinických a/nebo laboratorních známek renálního poškození, během 4 týdnů před podáním studovaného léku,
4. Pacienti podstupující jakoukoli metodu dialýzy nebo hemofiltrace,
5. Poruchy nebo operace gastrointestinálního traktu, které mohou interferovat s vstřebáváním léčiva nebo mohou jinak ovlivnit farmakokinetiku (PK) hodnoceného léčivého přípravku (IMP) (např. zánětlivé onemocnění střev, resekce tenkého nebo tlustého střeva atd.),
6. Horečnaté onemocnění v anamnéze do 5 dnů před podáním dávky,
7. Důkazy o klinicky významném onemocnění jater nebo poškození jater (např. hepatitida B nebo C, autoimunitní hepatitida, primární biliární cirhóza, nealkoholické ztučnění jater, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) nebo ALT, kterou zkoušející považuje za klinicky významnou atd. ),

8. Pacient se změnou současné léčby během posledního měsíce nebo užívající jakýkoli lék, o kterém je známo, že je silnými induktory CYP1A2, CYP3A4 a CYP2C19, jako je rifampin.

   Další nezařazená kritéria pro odpovídající kontroly Odpovídající kontroly s normální funkcí ledvin zahrnuté do studie nesmí splňovat žádné z následujících kritérií nezařazení:

9. Jakákoli anamnéza nebo přítomnost onemocnění ledvin,
10. Časté bolesti hlavy (> dvakrát měsíčně) a/nebo migrény, opakující se nevolnost a/nebo zvracení,
11. Symptomatická hypotenze bez ohledu na pokles krevního tlaku nebo asymptomatická posturální hypotenze definovaná poklesem STK (≥20 mmHg) nebo DBP (≥10 mmHg) během 2 minut při změně z polohy vleže na zádech, Příjem jakýchkoli léků (kromě paracetamolu hormonální antikoncepce a hormonální substituční terapie pro ženy po menopauze, včetně volně prodejných (OTC) léků a rostlinných produktů, které by mohly ovlivnit výsledek studie, jsou zakázány během 2 týdnů před prvním podáním léku nebo méně než 5krát t1/2 tohoto léku, podle toho, co je delší, nebo účastník, který dostával jakýkoli lék, o kterém je známo, že interferuje s enzymy CYP, během 1 měsíce před podáním první dávky.