Parametri farmacocinetici dello stiripentolo in pazienti con insufficienza renale e controlli corrispondenti con funzionalità renale normale (STP237)

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione per tutte le materie

I soggetti/pazienti dovranno soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere inclusi nello studio:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile, di età compresa tra i 18 e gli 80 anni compresi,
2. Le donne che partecipano a questo studio devono essere in età non fertile o utilizzare una contraccezione altamente efficace per l'intera durata dello studio e per 1 mese dopo la fine del trattamento,
3. Test di gravidanza sierico negativo allo screening e test di gravidanza urinario al giorno -1 (se applicabile),
4. Un test dell'antigene negativo per la malattia da coronavirus 19 (COVID 19),
5. Funzionalità epatica normale (AST <3xULN (limite superiore normale), ALT (alanina aminotransferasi); <1,5 ULN; bilirubina),
6. Soggetto non fumatore o fumatore non superiore a 5 sigarette al giorno,
7. Firmare un consenso informato scritto nella loro lingua madre prima della selezione,

Ulteriori criteri di inclusione per i pazienti con compromissione renale

I pazienti con compromissione renale dovranno soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere inclusi nello studio:

1. Compromissione renale documentata indicata da RF ridotta almeno 12 mesi di screening o più,
2. Funzionalità renale stabile (eGFR) come evidenziato da una differenza ≤ 30% in due valutazioni della funzionalità renale (RF) in due occasioni separate separate da almeno 28 giorni con una misurazione che rappresenta il valore allo screening,

3. Compromissione renale entro i seguenti intervalli (utilizzando l'equazione Modification of Diet in Renal Disease-4 (MDRD4)) allo screening:

   1. compromissione renale lieve con eGFR da ≥ 60 a < 90 mL/min/1,73 mq,
   2. insufficienza renale moderata con eGFR da ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73 mq,
   3. insufficienza renale grave con eGFR < 30 mL/min/1,73 m² e non in dialisi,
4. Pressione sanguigna supina (PA) ≤ 180/104 mmHg,
5. Frequenza cardiaca tra 50-100 bpm, DBP tra 40-100 mmHg e SBP tra 90-170 mmHg estremità escluse,

6. Reperto normale o non clinicamente significativo nella registrazione dell'ECG su un ECG a 12 derivazioni a riposo di 10 minuti alla visita di screening (sarà consentito l'ipertrofia ventricolare sinistra correlata all'ipertensione):

   • FC [50-100 bpm],
   • 110 ms ≤ intervallo tra le onde P e R (PR) < 220 ms,
   • Intervallo tra le onde Q e S (QRS) < 120 ms,
   • Fridericia ha corretto l'intervallo tra le onde Q e T (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms per le femmine,
   • Nessun segno di disturbo dell'automatismo sinusale,
   • O considerato NCS dall'investigatore,
7. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 35 kg/m² inclusi.

Ulteriori criteri di inclusione per i controlli corrispondenti

I controlli corrispondenti dovranno soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere inclusi nello studio:

1. Considerato sano dopo una valutazione clinica completa (anamnesi dettagliata ed esame fisico completo),
2. eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²,
3. Nessuna proteinuria (vale a dire nessuna traccia o risultati positivi del dipstick),
4. BMI compreso tra 18 e 35 kg/m2 inclusi e peso corporeo,

5. Pressione arteriosa e frequenza cardiaca (HR) normali alla visita di screening dopo 5 minuti in posizione supina:

   • 90 mmHg ≤ pressione arteriosa sistolica (SBP) ≤ 145 mmHg, per soggetti anziani (> 60 anni) un limite superiore di 150 mmHg,
   • 45 mmHg ≤ pressione sanguigna diastolica (DBP) ≤ 90 mmHg, per soggetti anziani (> 60 anni) un limite superiore di 95 mmHg,
   • 50 bpm ≤ FC ≤ 100 bpm,
   • O valore al di fuori di questi limiti ma considerato non clinicamente significativo (NCS) dallo sperimentatore,

6. Registrazione ECG normale su un ECG a 12 derivazioni a riposo di 10 minuti alla visita di screening:

   • FC [50-100 bpm],
   • 110 ≤ intervallo tra le onde P e R (PR) < 220 ms,
   • Intervallo tra le onde Q e S (QRS) < 120 ms,
   • Fridericia ha corretto l'intervallo tra le onde Q e T (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms per le femmine,
   • Nessun segno di disturbo dell'automatismo sinusale,
   • O considerato NCS dall'investigatore,
7. Parametri di laboratorio entro il range normale o considerati NCS dallo sperimentatore del laboratorio (ematologici, esami ematochimici, analisi delle urine). Valori individuali al di fuori dell'intervallo normale possono essere accettati se giudicati clinicamente non rilevanti dallo sperimentatore,
8. Normali abitudini alimentari,
9. Abbinato ad almeno 1 paziente con compromissione renale per gruppo etnico, sesso, età (+/- 10 anni) e BMI (+/-20%).

Criteri di esclusione:

Criteri di non inclusione per tutte le materie

Tutti i soggetti/pazienti inclusi nello studio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri di non inclusione:

1. Vene inadatte per ripetute venipunture,
2. Antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) o virus dell'epatite C positivo (HCV), o risultati positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1 o 2 test,
3. Storia o presenza di abuso di droghe o alcol (consumo di alcol >40 grammi/giorno),
4. Soggetto/paziente che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe essere non conforme o non collaborante durante lo studio, o incapace di collaborare a causa di un problema di linguaggio, scarso sviluppo mentale,
5. Soggetto/Paziente non contattabile in caso di emergenza,
6. Anamnesi o presenza di allergia o reazioni insolite ad alcuni farmaci o anestetici o nota ipersensibilità al prodotto in esame o ai suoi eccipienti (compresa l'intolleranza al lattosio), materiale di prova o composto correlato,
7. Chi riceve un farmaco noto per influenzare entrambi i ciclocromi (CYP) CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C19, come la rifampicina, entro 1 mese prima della somministrazione della prima dose. L'uso concomitante di farmaci noti per influenzare fortemente CYP1A2, CYP3A4 o CYP2C19, come fenitoina, fenobarbital o carbamazepina, deve essere evitato entro 1 mese prima della somministrazione della prima dose.
8. Soggetto/paziente che si trova nel periodo di esclusione di uno studio precedente,
9. Supervisione amministrativa o legale,
10. Donazione di sangue (anche nell'ambito di una sperimentazione clinica) entro 2 mesi prima della somministrazione,
11. Soggetto/Paziente in gravidanza, in travaglio o allattamento. Il soggetto/paziente non deve essere arruolato se prevede una gravidanza durante il periodo di partecipazione allo studio,
12. Eccessivo consumo di bevande a base xantinica (> 4 tazze o bicchieri/giorno),
13. Test dell'antigene COVID 19 positivo o vaccinazione COVID-19 entro 14 giorni dalla prima somministrazione.
14. Il consumo di produzione di pompelmi/pompelmi, arance di Siviglia o semi di papavero non è consentito a partire da 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio,
15. Evidenza o anamnesi di malattie ematologiche, endocrine, polmonari, gastrointestinali, cardiovascolari, epatiche, psichiatriche, neurologiche, metaboliche, sistemiche, infettive o allergiche non controllate clinicamente significative (incluse ipersensibilità ai farmaci o allergie, ma escluse le allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della dosaggio). Tuttavia, lo sperimentatore avrà la possibilità di giudicare se un soggetto potrebbe essere incluso con malattia non controllata (ad esempio in caso di dislipidemia non trattata),
16. Anestesia generale entro 3 mesi prima della somministrazione,
17. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inclusione o intervento chirurgico importante pianificato nei successivi 6 mesi,
18. Incapacità di astenersi da uno sforzo muscolare intenso,
19. Incapacità o difficoltà a deglutire capsule intere,

Ulteriori criteri di non inclusione per i pazienti con compromissione renale

I pazienti con compromissione renale inclusi nello studio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri di non inclusione:

1. Storia di trapianto renale,
2. Il paziente ha evidenza di una condizione medica instabile clinicamente importante diversa dalla funzione renale compromessa,
3. - Il paziente presenta una riacutizzazione o una funzione renale instabile, come indicato dal peggioramento dei segni clinici e/o di laboratorio di insufficienza renale, nelle 4 settimane precedenti la somministrazione del farmaco oggetto dello studio,
4. Pazienti sottoposti a qualsiasi metodo di dialisi o emofiltrazione,
5. Disturbi o interventi chirurgici del tratto gastrointestinale che possono interferire con l'assorbimento del farmaco o possono altrimenti influenzare la farmacocinetica (PK) del medicinale sperimentale (IMP) (ad es. malattia infiammatoria intestinale, resezioni dell'intestino tenue o crasso, ecc.),
6. Storia di malattia febbrile nei 5 giorni precedenti la somministrazione,
7. Evidenza di malattia epatica clinicamente significativa o danno epatico (ad esempio, epatite B o C, epatite autoimmune, cirrosi biliare primaria, steatosi epatica non alcolica, aspartato aminotransferasi (AST) o ALT elevata che è considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore, ecc. ),

8. Paziente con un cambiamento nei trattamenti in corso durante l'ultimo mese o che riceve qualsiasi farmaco noto per essere un potente induttore del CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C19, come la rifampicina.

   Ulteriori criteri di non inclusione per i controlli corrispondenti I controlli corrispondenti con funzione renale normale inclusi nello studio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri di non inclusione:

9. Qualsiasi storia o presenza di malattia renale,
10. Frequenti mal di testa (> due volte al mese) e/o emicrania, nausea e/o vomito ricorrenti,
11. Ipotensione sintomatica qualunque sia la diminuzione della pressione arteriosa o ipotensione posturale asintomatica definita da una diminuzione della PAS (≥20 mmHg) o della PAD (≥10 mmHg) entro 2 minuti quando si passa dalla posizione supina a quella eretta, Assunzione di qualsiasi farmaco (tranne il paracetamolo , contraccettivi ormonali e terapia ormonale sostitutiva per le donne in post-menopausa), compresi farmaci da banco (OTC) e prodotti a base di erbe, che potrebbero influenzare l'esito dello studio è vietato entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco o meno di 5 volte il t1/2 di quel farmaco, qualunque sia il più lungo, o partecipante che riceve qualsiasi farmaco noto per interferire con gli enzimi CYP entro 1 mese prima della somministrazione della prima dose.