Farmakokinetiska parametrar för Stiripentol hos patienter med nedsatt njurfunktion och matchande kontroller med normal njurfunktion (STP237)

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier för alla ämnen

Försökspersoner/patienter kommer att behöva uppfylla alla följande inklusionskriterier för att inkluderas i studien:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldern 18 till 80 år inklusive,
2. Kvinnor som deltar i denna studie måste vara i icke-fertil ålder eller använda högeffektiva preventivmedel under hela studiens varaktighet och i 1 månad efter avslutad behandling.
3. Negativt serumgraviditetstest vid screening och uringraviditetstest vid Dag -1 (om tillämpligt),
4. Ett negativt antigentest för Coronavirus sjukdom 19 (COVID 19),
5. Normal leverfunktion (AST < 3xULN (Övre gräns normal), ALAT (alaninaminotransferas); <1,5 ULN; bilirubin),
6. Icke-rökare eller rökare av högst 5 cigaretter om dagen,
7. Underteckna ett skriftligt informerat samtycke på sitt modersmål innan urvalet,

Ytterligare inklusionskriterier för patienter med nedsatt njurfunktion

Patienter med nedsatt njurfunktion kommer att behöva uppfylla alla följande inklusionskriterier för att inkluderas i studien:

1. Dokumenterad njurfunktionsnedsättning indikerad av minskad RF minst 12 månaders screening eller längre,
2. Stabil njurfunktion (eGFR) som framgår av ≤ 30 % skillnad i två utvärderingar av njurfunktion (RF) vid två separata tillfällen åtskilda av minst 28 dagar, där en mätning är värdet vid screening,

3. Nedsatt njurfunktion inom följande intervall (med ekvationen Modification of Diet in Renal Disease-4 (MDRD4)) vid screening:

   1. lätt nedsatt njurfunktion med eGFR ≥ 60 till < 90 ml/min/1,73 m²,
   2. måttligt nedsatt njurfunktion med eGFR ≥ 30 till < 60 ml/min/1,73 m²,
   3. gravt nedsatt njurfunktion med eGFR < 30 ml/min/1,73 m² och inte i dialys,
4. Liggande blodtryck (BP) ≤ 180/104 mmHg,
5. Hjärtfrekvens mellan 50-100 bpm, DBP mellan 40-100 mmHg och SBP mellan 90-170 mmHg extremiteter exkluderade,

6. Normalt eller icke-kliniskt signifikant fynd vid EKG-registrering på ett 10-minuters vilo-EKG med 12 avledningar vid screeningbesöket (vänsterkammarhypertrofi relaterad till hypertoni, kommer att tillåtas):

   • HR [50-100 bpm],
   • 110 ms ≤ intervall mellan P- och R-vågor (PR) < 220 ms,
   • Intervall mellan Q- och S-vågor (QRS) < 120 ms,
   • Fridericia korrigerade intervall mellan Q- och T-vågor (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms för kvinnor,
   • Inga tecken på några problem med sinusautomatism,
   • Eller anses NCS av utredaren,
7. Body Mass Index (BMI) mellan 18 och 35 kg/m² inklusive.

Ytterligare inkluderingskriterier för matchande kontroller

Matchande kontroller kommer att krävas för att uppfylla alla följande inklusionskriterier för att inkluderas i studien:

1. Anses som frisk efter en omfattande klinisk bedömning (detaljerad medicinsk historia och fullständig fysisk undersökning),
2. eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m²,
3. Ingen proteinuri (dvs inga spår eller positiva resultat av mätstickan),
4. BMI mellan 18 och 35 kg/m2 inklusive kroppsvikt,

5. Normalt blodtryck och hjärtfrekvens (HR) vid screeningbesöket efter 5 minuter i ryggläge:

   • 90 mmHg ≤ Systoliskt blodtryck (SBP) ≤ 145 mmHg, för äldre personer (> 60 år) en övre gräns på 150 mmHg,
   • 45 mmHg ≤ Diastoliskt blodtryck (DBP) ≤ 90 mmHg, för äldre personer (> 60 år) en övre gräns på 95 mmHg,
   • 50 bpm ≤ HR ≤ 100 bpm,
   • Eller värde utanför dessa gränser men som inte anses vara kliniskt signifikant (NCS) av utredaren,

6. Normal EKG-inspelning på ett 10-minuters vilo-EKG med 12 avledningar vid screeningbesöket:

   • HR [50-100 bpm],
   • 110 ≤ intervall mellan P- och R-vågor (PR) < 220 ms,
   • Intervall mellan Q- och S-vågor (QRS) < 120 ms,
   • Fridericia korrigerade intervall mellan Q- och T-vågor (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms för kvinnor,
   • Inga tecken på några problem med sinusautomatism,
   • Eller anses NCS av utredaren,
7. Laboratorieparametrar inom normalområdet eller anses vara NCS av laboratoriets utredare (hematologiska, blodkemiska tester, urinanalys). Individuella värden utanför det normala intervallet kan accepteras om de bedöms som kliniskt icke relevanta av utredaren,
8. Normala kostvanor,
9. Matchat till minst 1 patient med nedsatt njurfunktion efter etnisk grupp, kön, ålder (+/- 10 år) och BMI (+/-20%).

Exklusions kriterier:

Icke-inklusionskriterier för alla ämnen

Alla försökspersoner/patienter som ingår i studien får inte uppfylla något av följande icke-inklusionskriterier:

1. Olämpliga vener för upprepad venpunktion,
2. Positivt hepatit B yta (HBsAg) antigen eller positivt hepatit C virus (HCV), eller positiva resultat för humant immunbristvirus (HIV)-1 eller 2 tester,
3. Historik eller förekomst av drog- eller alkoholmissbruk (alkoholkonsumtion >40 gram/dag),
4. Försöksperson/patient som, enligt utredarens bedömning, sannolikt är icke-kompatibel eller samarbetsvillig under studien, eller oförmögen att samarbeta på grund av ett språkproblem, dålig mental utveckling,
5. Försöksperson/patient som inte kan kontaktas i nödfall,
6. Historik eller närvaro av allergi eller ovanliga reaktioner på vissa läkemedel eller anestetika eller känd överkänslighet mot undersökningsprodukten eller dess hjälpämnen (inklusive laktosintolerans), testmaterial eller besläktad förening,
7. Som får ett läkemedel som är känt för att påverka både cyokrom (CYP) CYP1A2, CYP3A4 och CYP2C19, såsom rifampin, inom 1 månad före den första dosen. Samtidig användning av läkemedel som är kända för att starkt påverka antingen CYP1A2, CYP3A4 eller CYP2C19, såsom fenytoin, fenobarbital eller karbamazepin, bör undvikas inom 1 månad före den första dosen.
8. Försöksperson/patient som befinner sig i exkluderingsperioden för en tidigare studie,
9. Administrativ eller juridisk tillsyn,
10. Blodgivning (inklusive inom ramen för en klinisk prövning) inom 2 månader före administrering,
11. Försöksperson/patient som är gravid, under förlossning eller ammar. Försöksperson/patient ska inte registreras om hon planerar att bli gravid under tiden för studiedeltagande,
12. Överdriven konsumtion av drycker med xantinbaser (> 4 koppar eller glas / dag),
13. Positivt covid 19-antigentest, eller covid-19-vaccination inom 14 dagar efter den första dosen.
14. Konsumtion av grapefrukt/grapefruktproduktion, Sevilla-apelsiner eller vallmofrö är inte tillåtet från 7 dagar före den första studieläkemedlets administrering,
15. Bevis eller historia av kliniskt signifikant okontrollerad hematologisk, endokrin, pulmonell, gastrointestinal, kardiovaskulär, hepatisk, psykiatrisk, neurologisk, metabolisk, systemisk, infektions- eller allergisk sjukdom (inklusive läkemedelsöverkänslighet eller allergier, men exklusive obehandlade, asymtomatiska, säsongsbetonade allergier vid tidpunkten för allergier dosering). Utredaren kommer dock att ha möjlighet att bedöma om en patient kan inkluderas med okontrollerad sjukdom (t.ex. vid obehandlad dyslipidemi),
16. Generell anestesi inom 3 månader före administrering,
17. Stor operation inom 28 dagar före inkludering eller större operation planerad under de kommande 6 månaderna,
18. Oförmåga att avstå från intensiv muskelansträngning,
19. Oförmåga eller svårigheter att svälja hela kapslar,

Ytterligare icke-inklusionskriterier för patienter med nedsatt njurfunktion

Patienter med nedsatt njurfunktion som ingår i studien får inte uppfylla något av följande icke-inklusionskriterier:

1. Historik av njurtransplantation,
2. Patienten har tecken på ett instabilt kliniskt viktigt medicinskt tillstånd annat än nedsatt njurfunktion,
3. Patienten har en akut exacerbation eller instabil njurfunktion, vilket indikeras av försämring av kliniska och/eller laboratoriemässiga tecken på nedsatt njurfunktion, inom 4 veckor före administrering av studieläkemedlet,
4. Patienter som genomgår någon metod för dialys eller hemofiltrering,
5. Störningar eller kirurgi i mag-tarmkanalen som kan störa läkemedelsabsorptionen eller på annat sätt påverka farmakokinetiken (PK) för prövningsläkemedlet (IMP) (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom, resektioner av tunn- eller tjocktarmen, etc.),
6. Anamnes med febersjukdom inom 5 dagar före dosering,
7. Bevis på kliniskt signifikant leversjukdom eller leverskada (t.ex. hepatit B eller C, autoimmun hepatit, primär gallcirros, icke-alkoholisk fettleversjukdom, förhöjt aspartataminotransferas (AST) eller ALAT som anses vara kliniskt signifikant av utredaren, etc. ),

8. Patient med förändringar i nuvarande behandlingar under den senaste månaden eller som får något läkemedel som är känt för att vara potenta CYP1A2-, CYP3A4- och CYP2C19-inducerare, såsom rifampin.

   Ytterligare icke-inklusionskriterier för matchande kontroller Matchande kontroller med normal njurfunktion som ingår i studien får inte uppfylla något av följande icke-inklusionskriterier:

9. Varje historia eller förekomst av njursjukdom,
10. Frekvent huvudvärk (> två gånger i månaden) och/eller migrän, återkommande illamående och/eller kräkningar,
11. Symtomatisk hypotoni oavsett blodtryckssänkning eller asymtomatisk postural hypotoni definierad av en minskning av SBP (≥20 mmHg) eller DBP (≥10 mmHg) inom 2 minuter vid byte från liggande till stående, intag av medicin (förutom paracetamol) , hormonella preventivmedel och hormonersättningsterapi för postmenopausala kvinnor), inklusive receptfria läkemedel och växtbaserade produkter, som kan påverka resultatet av studien är förbjudna inom 2 veckor före den första läkemedelsadministreringen eller mindre än 5 gånger t1/2 för läkemedlet, beroende på vilket som är längst, eller deltagare som får något läkemedel som är känt för att interferera med CYP-enzymer inom 1 månad före den första dosen.