Farmakokinetiske parametere for Stiripentol hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og matchende kontroller med normal nyrefunksjon (STP237)

Inklusjonskriterier:

Inklusjonskriterier for alle fag

Forsøkspersoner/pasienter vil bli pålagt å tilfredsstille alle følgende inklusjonskriterier for å bli inkludert i studien:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18 til 80 år inklusive,
2. Kvinner som deltar i denne studien må være i ikke-fertil alder eller bruke svært effektiv prevensjon under hele studiens varighet og i 1 måned etter avsluttet behandling.
3. Negativ serumgraviditetstest ved screening og uringraviditetstest på dag -1 (hvis aktuelt),
4. En negativ antigentest for koronavirussykdom 19 (COVID 19),
5. Normal leverfunksjon (AST < 3xULN (Øvre grense normal), ALT (alaninaminotransferase); <1,5 ULN; bilirubin),
6. Ikke-røyker eller røyker ikke mer enn 5 sigaretter om dagen,
7. Å signere et skriftlig informert samtykke på sitt morsmål før valget,

Ytterligere inklusjonskriterier for pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon vil bli pålagt å tilfredsstille alle følgende inklusjonskriterier for å bli inkludert i studien:

1. Dokumentert nedsatt nyrefunksjon indikert ved redusert RF minst 12 måneders screening eller lenger,
2. Stabil nyrefunksjon (eGFR) som dokumentert ved ≤ 30 % forskjell i to evalueringer av nyrefunksjon (RF) ved to separate anledninger atskilt med minst 28 dager med én måling som verdien ved screening,

3. Nedsatt nyrefunksjon innenfor følgende områder (ved bruk av ligningen Modification of Diet in Renal Disease-4 (MDRD4)) ved screening:

   1. lett nedsatt nyrefunksjon med eGFR ≥ 60 til < 90 ml/min/1,73 m²,
   2. moderat nedsatt nyrefunksjon med eGFR ≥ 30 til < 60 ml/min/1,73 m²,
   3. alvorlig nedsatt nyrefunksjon med eGFR < 30 ml/min/1,73 m² og ikke i dialyse,
4. Ryggliggende blodtrykk (BP) ≤ 180/104 mmHg,
5. Hjertefrekvens mellom 50-100 bpm, DBP mellom 40-100 mmHg og SBP mellom 90-170 mmHg ekstremiteter ekskludert,

6. Normalt eller ikke-klinisk signifikant funn ved EKG-registrering på et 10-minutters 12-avlednings-EKG i hvile ved screeningbesøket (venstre ventrikkelhypertrofi relatert til hypertensjon, vil tillates):

   • HR [50-100 bpm],
   • 110 ms ≤ intervall mellom P- og R-bølger (PR) < 220 ms,
   • Intervall mellom Q- og S-bølger (QRS) < 120 ms,
   • Fridericia korrigert intervall mellom Q- og T-bølger (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms for kvinner,
   • Ingen tegn til problemer med sinusal automatisme,
   • Eller vurdert NCS av etterforskeren,
7. Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 35 kg/m² inkludert.

Ytterligere inkluderingskriterier for samsvarende kontroller

Matchende kontroller vil være nødvendig for å tilfredsstille alle følgende inklusjonskriterier for å bli inkludert i studien:

1. Betraktes som frisk etter en omfattende klinisk vurdering (detaljert sykehistorie og fullstendig fysisk undersøkelse),
2. eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m²,
3. Ingen proteinuri (dvs. ingen spor eller positive peilepinneresultater),
4. BMI mellom 18 og 35 kg/m2 inklusive kroppsvekt,

5. Normalt blodtrykk og hjertefrekvens (HR) ved screeningbesøket etter 5 minutter i ryggleie:

   • 90 mmHg ≤ Systolisk blodtrykk (SBP) ≤ 145 mmHg, for eldre personer (> 60 år) en øvre grense på 150 mmHg,
   • 45 mmHg ≤ Diastolisk blodtrykk (DBP) ≤ 90 mmHg, for eldre personer (> 60 år) en øvre grense på 95 mmHg,
   • 50 bpm ≤ HR ≤ 100 bpm,
   • Eller verdi utenfor disse grensene, men vurdert som ikke klinisk signifikant (NCS) av etterforskeren,

6. Normal EKG-registrering på et 10-minutters 12-avlednings-EKG i hvile ved screeningbesøket:

   • HR [50-100 bpm],
   • 110 ≤ intervall mellom P- og R-bølger (PR) < 220 ms,
   • Intervall mellom Q- og S-bølger (QRS) < 120 ms,
   • Fridericia korrigert intervall mellom Q- og T-bølger (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms for kvinner,
   • Ingen tegn til problemer med sinusal automatisme,
   • Eller vurdert NCS av etterforskeren,
7. Laboratorieparametere innenfor normalområdet eller vurdert som NCS av laboratoriets etterforsker (hematologiske, blodkjemiske tester, urinanalyse). Individuelle verdier utenfor normalområdet kan aksepteres hvis etterforskeren vurderer det som klinisk uaktuelt,
8. Normale kostvaner,
9. Matchet til minst 1 pasient med nedsatt nyrefunksjon etter etnisk gruppe, kjønn, alder (+/- 10 år) og BMI (+/-20 %).

Ekskluderingskriterier:

Ikke-inkluderingskriterier for alle fag

Alle forsøkspersonene/pasientene som er inkludert i studien må ikke oppfylle noen av følgende ikke-inkluderingskriterier:

1. Uegnede vener for gjentatt venepunktur,
2. Positivt hepatitt B overflate (HBsAg) antigen eller positivt hepatitt C virus (HCV), eller positive resultater for humant immunsviktvirus (HIV)-1 eller 2 tester,
3. Historie eller tilstedeværelse av narkotika- eller alkoholmisbruk (alkoholforbruk >40 gram/dag),
4. Forsøksperson/pasient som, etter etterforskerens vurdering, sannsynligvis vil være ikke-kompatibel eller lite samarbeidsvillig under studien, eller ute av stand til å samarbeide på grunn av et språkproblem, dårlig mental utvikling,
5. Forsøksperson/pasient som ikke kan kontaktes i nødstilfeller,
6. Anamnese eller tilstedeværelse av allergi eller uvanlige reaksjoner på enkelte legemidler eller anestetika eller kjent overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller dets hjelpestoffer (inkludert laktoseintoleranse), testmateriale eller relatert forbindelse,
7. Som mottar en medisin som er kjent for å påvirke både cyokrom (CYP) CYP1A2, CYP3A4 og CYP2C19, som rifampin, innen 1 måned før den første dosen. Samtidig bruk av medisiner som er kjent for å påvirke enten CYP1A2, CYP3A4 eller CYP2C19, slik som fenytoin, fenobarbital eller karbamazepin, bør unngås innen 1 måned før første doseadministrasjon.
8. Subjekt/pasient som er i eksklusjonsperioden for en tidligere studie,
9. Administrativt eller juridisk tilsyn,
10. Bloddonasjon (inkludert i rammen av en klinisk studie) innen 2 måneder før administrering,
11. Forsøksperson/pasient som er gravid, i fødsel eller ammer. Forsøksperson/pasient skal ikke meldes inn hvis hun planlegger å bli gravid i løpet av studiedeltakelsen,
12. Overdrevent forbruk av drikkevarer med xantinbaser (> 4 kopper eller glass / dag),
13. Positiv COVID 19-antigentest, eller COVID-19-vaksinasjon innen 14 dager etter første dosering.
14. Inntak av grapefrukt/grapefruktproduksjon, Sevilla-appelsiner eller valmuefrø er ikke tillatt fra 7 dager før den første studiemedikamentadministrasjonen,
15. Bevis eller historie med klinisk signifikant ukontrollert hematologisk, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk, nevrologisk, metabolsk, systemisk, infeksjonssyk eller allergisk sykdom (inkludert legemiddeloverfølsomhet eller allergier, men unntatt ubehandlede, asymptomatiske, sesongmessige allergier ved tidspunkt for allergier dosering). Imidlertid vil etterforskeren ha muligheten til å bedømme om et individ kan inkluderes med ukontrollert sykdom (f.eks. i tilfelle ikke-behandlet dyslipidemi),
16. Generell anestesi innen 3 måneder før administrering,
17. Større operasjon innen 28 dager før inkludering eller større operasjon planlagt i løpet av de neste 6 månedene,
18. Manglende evne til å avstå fra intensiv muskelanstrengelse,
19. Manglende evne eller problemer med å svelge hele kapsler,

Ytterligere ikke-inkluderingskriterier for pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon inkludert i studien må ikke oppfylle noen av følgende ikke-inkluderingskriterier:

1. Historie med nyretransplantasjon,
2. Pasienten har bevis på en ustabil klinisk viktig medisinsk tilstand annet enn nedsatt nyrefunksjon,
3. Pasienten har en akutt forverring eller ustabil nyrefunksjon, som indikert ved forverring av kliniske og/eller laboratoriemessige tegn på nedsatt nyrefunksjon, i løpet av de 4 ukene før studielegemiddeladministrasjonen,
4. Pasienter som gjennomgår en hvilken som helst metode for dialyse eller hemofiltrering,
5. Forstyrrelser eller kirurgi i mage-tarmkanalen som kan forstyrre legemiddelabsorpsjonen eller på annen måte påvirke farmakokinetikken (PK) til forsøkslegemidlet (IMP) (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom, reseksjoner av tynn- eller tykktarmen, etc.),
6. Anamnese med febersykdom innen 5 dager før dosering,
7. Bevis på klinisk signifikant leversykdom eller leverskade (f.eks. hepatitt B eller C, autoimmun hepatitt, primær biliær cirrhose, ikke-alkoholisk fettleversykdom, forhøyet aspartataminotransferase (AST) eller ALAT som anses som klinisk signifikant av etterforskeren, etc. ),

8. Pasient med endring i gjeldende behandling i løpet av den siste måneden eller som mottar et legemiddel som er kjent for å være potente CYP1A2-, CYP3A4- og CYP2C19-induktorer, slik som rifampin.

   Ytterligere ikke-inklusjonskriterier for matchende kontroller Matchende kontroller med normal nyrefunksjon inkludert i studien må ikke oppfylle noen av følgende ikke-inklusjonskriterier:

9. Enhver historie eller tilstedeværelse av nyresykdom,
10. Hyppig hodepine (> to ganger i måneden) og/eller migrene, tilbakevendende kvalme og/eller oppkast,
11. Symptomatisk hypotensjon uansett reduksjon i blodtrykk eller asymptomatisk postural hypotensjon definert av en reduksjon i SBP (≥20 mmHg) eller DBP (≥10 mmHg) innen 2 minutter ved endring fra liggende til stående stilling, Inntak av medisiner (unntatt paracetamol) , hormonelle prevensjonsmidler og hormonerstatningsterapi for postmenopausale kvinner), inkludert reseptfrie (OTC) medisiner og urteprodukter, som kan påvirke resultatet av studien, er forbudt innen 2 uker før første legemiddeladministrering eller mindre enn 5 ganger t1/2 for det legemidlet, avhengig av hva som er lengst, eller deltaker som får et legemiddel som er kjent for å interferere med CYP-enzymer innen 1 måned før den første doseadministrasjonen.