Pharmakokinetische Parameter von Stiripentol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und passenden Kontrollen mit normaler Nierenfunktion (STP237)

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für alle Fächer

Die Probanden/Patienten müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis einschließlich 80 Jahren,
2. Frauen, die an dieser Studie teilnehmen, müssen während der gesamten Dauer der Studie und für 1 Monat nach Ende der Behandlung im gebärfähigen Alter sein oder eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden.
3. Negativer Schwangerschaftstest im Serum beim Screening und Schwangerschaftstest im Urin am Tag -1 (falls zutreffend),
4. Ein negativer Antigentest für die Coronavirus-Krankheit 19 (COVID 19),
5. Normale Leberfunktion (AST < 3xULN (Obergrenze normal), ALT (Alaninaminotransferase); <1,5 ULN; Bilirubin),
6. Nichtraucher oder Raucher von nicht mehr als 5 Zigaretten pro Tag,
7. Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung in ihrer Muttersprache vor der Auswahl,

Zusätzliche Einschlusskriterien für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Dokumentierte Nierenfunktionsstörung, angezeigt durch reduzierte RF mindestens 12 Monate Screening oder länger,
2. Stabile Nierenfunktion (eGFR), nachgewiesen durch einen Unterschied von ≤ 30 % bei zwei Bewertungen der Nierenfunktion (RF) bei zwei getrennten Gelegenheiten, die mindestens 28 Tage auseinander liegen, wobei eine Messung der Wert beim Screening ist,

3. Nierenfunktionsstörung innerhalb der folgenden Bereiche (unter Verwendung der Gleichung Modification of Diet in Renal Disease-4 (MDRD4)) beim Screening:

   1. leichte Nierenfunktionsstörung mit eGFR ≥ 60 bis < 90 ml/min/1,73 m²,
   2. mäßige Nierenfunktionsstörung mit eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min/1,73 m²,
   3. schwere Nierenfunktionsstörung mit eGFR < 30 ml/min/1,73 m² und nicht dialysepflichtig,
4. Blutdruck (BD) in Rückenlage ≤ 180/104 mmHg,
5. Herzfrequenz zwischen 50-100 bpm, DBP zwischen 40-100 mmHg und SBP zwischen 90-170 mmHg Extremitäten ausgeschlossen,

6. Normaler oder nicht klinisch signifikanter Befund in der EKG-Aufzeichnung eines 10-minütigen Ruhe-EKG mit 12 Ableitungen beim Screening-Besuch (linksventrikuläre Hypertrophie im Zusammenhang mit Bluthochdruck ist zulässig):

   • HF [50-100 bpm],
   • 110 ms ≤ Intervall zwischen P- und R-Wellen (PR) < 220 ms,
   • Intervall zwischen Q- und S-Wellen (QRS) < 120 ms,
   • Fridericia korrigiertes Intervall zwischen Q- und T-Wellen (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms für Frauen,
   • Keine Spur von Störungen des Sinusautomatismus,
   • Oder vom Ermittler als NCS angesehen,
7. Body Mass Index (BMI) zwischen 18 und 35 kg/m² inklusive.

Zusätzliche Einschlusskriterien für übereinstimmende Kontrollen

Passende Kontrollen müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Wird nach einer umfassenden klinischen Beurteilung (detaillierte Anamnese und vollständige körperliche Untersuchung) als gesund angesehen,
2. eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²,
3. Keine Proteinurie (d. h. keine Spur oder positive Teststreifenergebnisse),
4. BMI zwischen 18 und 35 kg/m2 inklusive und Körpergewicht,

5. Normaler Blutdruck und Herzfrequenz (HF) beim Screening-Besuch nach 5 min in Rückenlage:

   • 90 mmHg ≤ systolischer Blutdruck (SBP) ≤ 145 mmHg, für ältere Personen (> 60 Jahre) eine Obergrenze von 150 mmHg,
   • 45 mmHg ≤ diastolischer Blutdruck (DBP) ≤ 90 mmHg, für ältere Personen (> 60 Jahre) eine Obergrenze von 95 mmHg,
   • 50 bpm ≤ HF ≤ 100 bpm,
   • Oder Wert außerhalb dieser Grenzen, aber vom Prüfarzt als nicht klinisch signifikant (NCS) erachtet,

6. Normale EKG-Aufzeichnung auf einem 10-minütigen Ruhe-EKG mit 12 Ableitungen beim Screening-Besuch:

   • HF [50-100 bpm],
   • 110 ≤ Intervall zwischen P- und R-Wellen (PR) < 220 ms,
   • Intervall zwischen Q- und S-Wellen (QRS) < 120 ms,
   • Fridericia korrigiertes Intervall zwischen Q- und T-Wellen (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms für Frauen,
   • Keine Spur von Störungen des Sinusautomatismus,
   • Oder vom Ermittler als NCS angesehen,
7. Laborparameter innerhalb des normalen Bereichs oder vom Untersucher des Labors als NCS betrachtet (hämatologische, blutchemische Tests, Urinanalyse). Einzelne Werte außerhalb des normalen Bereichs können akzeptiert werden, wenn sie vom Prüfarzt als klinisch nicht relevant beurteilt werden,
8. Normale Ernährungsgewohnheiten,
9. Abgestimmt auf mindestens 1 nierengeschädigten Patienten nach ethnischer Gruppe, Geschlecht, Alter (+/- 10 Jahre) und BMI (+/-20 %).

Ausschlusskriterien:

Nichteinschlusskriterien für alle Fächer

Alle in die Studie eingeschlossenen Probanden/Patienten dürfen keines der folgenden Nichteinschlusskriterien erfüllen:

1. ungeeignete Venen für wiederholte Venenpunktion,
2. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder positives Hepatitis-C-Virus (HCV) oder positive Ergebnisse für Human Immunodeficiency Virus (HIV)-1 oder 2 Tests,
3. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Drogen- oder Alkoholmissbrauch (Alkoholkonsum >40 Gramm/Tag),
4. Proband/Patient, der nach Einschätzung des Ermittlers während der Studie wahrscheinlich nicht konform oder nicht kooperativ ist oder aufgrund eines Sprachproblems, einer schlechten geistigen Entwicklung, nicht kooperieren kann,
5. Proband/Patient, der im Notfall nicht erreichbar ist,
6. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Allergien oder ungewöhnlichen Reaktionen auf einige Medikamente oder Anästhetika oder bekannte Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder seine Hilfsstoffe (einschließlich Laktoseintoleranz), Testmaterial oder verwandte Verbindungen,
7. Die ein Medikament erhalten, von dem bekannt ist, dass es beide Cyochrome (CYP) CYP1A2, CYP3A4 und CYP2C19 beeinflusst, wie z. B. Rifampin, innerhalb von 1 Monat vor der Verabreichung der ersten Dosis. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie entweder CYP1A2, CYP3A4 oder CYP2C19 stark beeinflussen, wie Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin, sollte innerhalb von 1 Monat vor der Verabreichung der ersten Dosis vermieden werden.
8. Proband/Patient, der sich im Ausschlusszeitraum einer früheren Studie befindet,
9. Verwaltungs- oder Rechtsaufsicht,
10. Blutspende (auch im Rahmen einer klinischen Prüfung) innerhalb von 2 Monaten vor Verabreichung,
11. Proband/Patient, der schwanger ist, Wehen hat oder stillt. Probandin/Patientin sollte nicht aufgenommen werden, wenn sie während der Studienteilnahme schwanger werden möchte,
12. Übermäßiger Konsum von Getränken auf Xanthinbasis (> 4 Tassen oder Gläser / Tag),
13. Positiver COVID-19-Antigentest oder COVID-19-Impfung innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis.
14. Der Verzehr von Grapefruit/Grapefruit-Produktion, Sevilla-Orangen oder Mohnsamen ist ab 7 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments nicht erlaubt.
15. Nachweis oder Anamnese einer klinisch signifikanten unkontrollierten hämatologischen, endokrinen, pulmonalen, gastrointestinalen, kardiovaskulären, hepatischen, psychiatrischen, neurologischen, metabolischen, systemischen, infektiösen oder allergischen Erkrankung (einschließlich Arzneimittelüberempfindlichkeit oder -allergien, aber ausgenommen unbehandelte, asymptomatische, saisonale Allergien zum Zeitpunkt des Dosierung). Der Prüfarzt hat jedoch die Möglichkeit zu beurteilen, ob ein Proband mit einer unkontrollierten Krankheit (z. B. im Falle einer nicht behandelten Dyslipidämie) aufgenommen werden könnte.
16. Vollnarkose innerhalb von 3 Monaten vor der Verabreichung,
17. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor dem Einschluss oder größere Operation, die in den nächsten 6 Monaten geplant ist,
18. Unfähigkeit, auf intensive Muskelanstrengung zu verzichten,
19. Unfähigkeit oder Schwierigkeiten beim Schlucken ganzer Kapseln,

Zusätzliche Nichteinschlusskriterien für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die in die Studie aufgenommen werden, dürfen keines der folgenden Nichteinschlusskriterien erfüllen:

1. Geschichte der Nierentransplantation,
2. Der Patient hat Anhaltspunkte für einen instabilen, klinisch bedeutsamen Gesundheitszustand außer einer eingeschränkten Nierenfunktion,
3. Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine akute Exazerbation oder instabile Nierenfunktion, was durch eine Verschlechterung der klinischen und/oder Laboranzeichen einer Nierenfunktionsstörung angezeigt wird.
4. Patienten, die sich irgendeiner Methode der Dialyse oder Hämofiltration unterziehen,
5. Erkrankungen oder Operationen des Gastrointestinaltrakts, die die Arzneimittelresorption beeinträchtigen oder die Pharmakokinetik (PK) des Prüfpräparats (IMP) anderweitig beeinflussen können (z. B. entzündliche Darmerkrankungen, Resektionen des Dünn- oder Dickdarms usw.),
6. Vorgeschichte einer fieberhaften Erkrankung innerhalb von 5 Tagen vor der Verabreichung,
7. Hinweise auf eine klinisch signifikante Lebererkrankung oder Leberschädigung (z. B. Hepatitis B oder C, Autoimmunhepatitis, primäre biliäre Zirrhose, nichtalkoholische Fettlebererkrankung, erhöhte Aspartataminotransferase (AST) oder ALT, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet wird usw. ),

8. Patient mit einer Änderung der derzeitigen Behandlung während des letzten Monats oder Einnahme eines Arzneimittels, das bekanntermaßen starke CYP1A2-, CYP3A4- und CYP2C19-Induktoren ist, wie z. B. Rifampin.

   Zusätzliche Nichteinschlusskriterien für passende Kontrollen Passende Kontrollen mit normaler Nierenfunktion, die in die Studie aufgenommen werden, dürfen keines der folgenden Nichteinschlusskriterien erfüllen:

9. Jede Vorgeschichte oder Anwesenheit von Nierenerkrankungen,
10. Häufige Kopfschmerzen (> zweimal im Monat) und/oder Migräne, wiederkehrende Übelkeit und/oder Erbrechen,
11. Symptomatische Hypotonie unabhängig von der Blutdrucksenkung oder asymptomatische orthostatische Hypotonie, definiert durch eine Abnahme des SBD (≥ 20 mmHg) oder des DBP (≥ 10 mmHg) innerhalb von 2 Minuten beim Wechsel von der Rückenlage in die Stehposition, Einnahme von Medikamenten (außer Paracetamol , hormonelle Kontrazeptiva und Hormonersatztherapie für postmenopausale Frauen), einschließlich frei verkäuflicher (OTC) Medikamente und pflanzlicher Produkte, die das Ergebnis der Studie beeinflussen könnten, ist innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Arzneimittelverabreichung oder weniger als 5 Mal verboten die t1/2 dieses Medikaments, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, oder Teilnehmer, die innerhalb von 1 Monat vor der Verabreichung der ersten Dosis ein Medikament erhalten, von dem bekannt ist, dass es mit CYP-Enzymen interferiert.