Farmakokinetiske parametre for Stiripentol hos patienter med nedsat nyrefunktion og matchende kontroller med normal nyrefunktion (STP237)

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier for alle fag

Forsøgspersoner/patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at blive inkluderet i undersøgelsen:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 80 år inklusive,
2. Kvinder, der deltager i denne undersøgelse, skal være i ikke-fertil alder eller bruge højeffektiv prævention i hele undersøgelsens varighed og i 1 måned efter endt behandling.
3. Negativ serumgraviditetstest ved screening og uringraviditetstest på dag -1 (hvis relevant),
4. En negativ antigentest for Coronavirus sygdom 19 (COVID 19),
5. Normal leverfunktion (AST < 3xULN (øvre grænse normal), ALT (alaninaminotransferase); <1,5 ULN; bilirubin),
6. Ikke-ryger forsøgsperson eller ryger ikke mere end 5 cigaretter om dagen,
7. At underskrive et skriftligt informeret samtykke på deres modersmål før udvælgelsen,

Yderligere inklusionskriterier for patienter med nedsat nyrefunktion

Patienter med nedsat nyrefunktion skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at blive inkluderet i undersøgelsen:

1. Dokumenteret nyreinsufficiens angivet ved nedsat RF i mindst 12 måneders screening eller længere,
2. Stabil nyrefunktion (eGFR) som påvist ved ≤ 30 % forskel i to evalueringer af nyrefunktionen (RF) ved to separate lejligheder adskilt af mindst 28 dage, hvor en måling er værdien ved screening,

3. Nedsat nyrefunktion inden for følgende intervaller (ved hjælp af modifikation af diæt i nyresygdom-4 (MDRD4) ligning) ved screening:

   1. let nedsat nyrefunktion med eGFR ≥ 60 til < 90 ml/min/1,73 m²,
   2. moderat nedsat nyrefunktion med eGFR ≥ 30 til < 60 ml/min/1,73 m²,
   3. alvorlig nyreinsufficiens med eGFR < 30 ml/min/1,73 m² og ikke i dialyse,
4. Rygliggende blodtryk (BP) ≤ 180/104 mmHg,
5. Hjertefrekvens mellem 50-100 bpm, DBP mellem 40-100 mmHg og SBP mellem 90-170 mmHg ekstremiteter ekskl.

6. Normalt eller ikke-klinisk signifikant fund i EKG-registrering på et 10-minutters hvilende 12-aflednings-EKG ved screeningsbesøget (venstre ventrikulær hypertrofi relateret til hypertension vil være tilladt):

   • HR [50-100 bpm],
   • 110 ms ≤ interval mellem P- og R-bølger (PR) < 220 ms,
   • Interval mellem Q- og S-bølger (QRS) < 120 ms,
   • Fridericia korrigeret interval mellem Q- og T-bølger (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms for kvinder,
   • Intet tegn på problemer med sinusal automatisme,
   • Eller betragtet som NCS af efterforskeren,
7. Body Mass Index (BMI) mellem 18 og 35 kg/m² inklusive.

Yderligere inklusionskriterier for matchende kontroller

Matchende kontroller vil være nødvendige for at opfylde alle følgende inklusionskriterier for at blive inkluderet i undersøgelsen:

1. Betragtes som rask efter en omfattende klinisk vurdering (detaljeret sygehistorie og fuldstændig fysisk undersøgelse),
2. eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m²,
3. Ingen proteinuri (dvs. ingen spor eller positive resultater med dipstick),
4. BMI mellem 18 og 35 kg/m2 inklusive kropsvægt,

5. Normalt blodtryk og hjertefrekvens (HR) ved screeningsbesøget efter 5 minutter i rygliggende stilling:

   • 90 mmHg ≤ Systolisk blodtryk (SBP) ≤ 145 mmHg, for ældre forsøgspersoner (> 60 år) en øvre grænse på 150 mmHg,
   • 45 mmHg ≤ Diastolisk blodtryk (DBP) ≤ 90 mmHg, for ældre forsøgspersoner (> 60 år) en øvre grænse på 95 mmHg,
   • 50 bpm ≤ HR ≤ 100 bpm,
   • Eller værdi uden for disse grænser, men vurderet som ikke klinisk signifikant (NCS) af investigator,

6. Normal EKG-optagelse på et 10-minutters hvile-EKG med 12 afledninger ved screeningsbesøget:

   • HR [50-100 bpm],
   • 110 ≤ interval mellem P- og R-bølger (PR) < 220 ms,
   • Interval mellem Q- og S-bølger (QRS) < 120 ms,
   • Fridericia korrigeret interval mellem Q- og T-bølger (QTcF) ≤ 450 ms, 470 ms for kvinder,
   • Intet tegn på problemer med sinusal automatisme,
   • Eller betragtet som NCS af efterforskeren,
7. Laboratorieparametre inden for normalområdet eller betragtes som NCS af laboratoriets efterforsker (hæmatologiske, blodkemiske tests, urinanalyse). Individuelle værdier uden for det normale område kan accepteres, hvis de vurderes som klinisk ikke-relevante af investigator,
8. Normale kostvaner,
9. Matchet til mindst 1 nyrefunktionsnedsat patient efter etnisk gruppe, køn, alder (+/- 10 år) og BMI (+/-20%).

Ekskluderingskriterier:

Ikke-inklusionskriterier for alle fag

Alle forsøgspersoner/patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, må ikke opfylde nogen af ​​følgende ikke-inklusionskriterier:

1. Uegnede vener til gentagen venepunktur,
2. Positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller positivt hepatitis C-virus (HCV) eller positive resultater for human immundefektvirus (HIV)-1 eller 2 test,
3. Anamnese eller tilstedeværelse af stof- eller alkoholmisbrug (alkoholforbrug >40 gram/dag),
4. Forsøgsperson/patient, som efter investigatorens vurdering sandsynligvis vil være ikke-kompatibel eller usamarbejdsvillig under undersøgelsen, eller ude af stand til at samarbejde på grund af et sprogproblem, dårlig mental udvikling,
5. Forsøgsperson/patient, som ikke kan kontaktes i nødstilfælde,
6. Anamnese eller tilstedeværelse af allergi eller usædvanlige reaktioner på visse lægemidler eller bedøvelsesmidler eller kendt overfølsomhed over for undersøgelsesproduktet eller dets hjælpestoffer (inklusive laktoseintolerans), testmateriale eller beslægtet forbindelse,
7. Som modtager en medicin, der vides at påvirke både cyokrom (CYP) CYP1A2, CYP3A4 og CYP2C19, såsom rifampin, inden for 1 måned før den første dosisindgivelse. Samtidig brug af medicin, der vides at påvirke enten CYP1A2, CYP3A4 eller CYP2C19, såsom phenytoin, phenobarbital eller carbamazepin, bør undgås inden for 1 måned før den første dosisindgivelse.
8. Forsøgsperson/patient, der er i udelukkelsesperioden for en tidligere undersøgelse,
9. Administrativt eller juridisk tilsyn,
10. Bloddonation (inklusive inden for rammerne af et klinisk forsøg) inden for 2 måneder før administration,
11. Forsøgsperson/patient, der er gravid, i fødsel eller ammer. Forsøgsperson/patient bør ikke tilmeldes, hvis hun planlægger at blive gravid i løbet af studiedeltagelsen,
12. Overdreven forbrug af drikkevarer med xanthinbaser (> 4 kopper eller glas/dag),
13. Positiv COVID 19-antigentest eller COVID-19-vaccination inden for 14 dage efter den første dosis.
14. Indtagelse af grapefrugt-/grapefrugtproduktion, Sevilla-appelsiner eller valmuefrø er ikke tilladt fra 7 dage før den første indgivelse af forsøgslægemiddel,
15. Evidens for eller historie med klinisk signifikant ukontrolleret hæmatologisk, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk, neurologisk, metabolisk, systemisk, infektions- eller allergisk sygdom (herunder lægemiddeloverfølsomhed eller allergier, men eksklusive ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier på tidspunktet for dosering). Investigator vil dog have mulighed for at vurdere, om et forsøgsperson kan inkluderes med ukontrolleret sygdom (f.eks. i tilfælde af ikke-behandlet dyslipidæmi),
16. Generel anæstesi inden for 3 måneder før administration,
17. Større operation inden for 28 dage før inklusion eller større operation planlagt i løbet af de næste 6 måneder,
18. Manglende evne til at afholde sig fra intensiv muskelanstrengelse,
19. Manglende evne eller besvær med at sluge hele kapsler,

Yderligere ikke-inklusionskriterier for patienter med nedsat nyrefunktion

Patienter med nedsat nyrefunktion inkluderet i undersøgelsen må ikke opfylde nogen af ​​følgende ikke-inklusionskriterier:

1. Historie om nyretransplantation,
2. Patienten har tegn på en ustabil klinisk vigtig medicinsk tilstand udover nedsat nyrefunktion,
3. Patienten har en akut forværring eller ustabil nyrefunktion, som indikeret ved forværring af kliniske og/eller laboratoriemæssige tegn på nyreinsufficiens, inden for de 4 uger før administration af studielægemidlet.
4. Patienter, der gennemgår en hvilken som helst metode til dialyse eller hæmofiltration,
5. Lidelser eller kirurgi i mave-tarmkanalen, som kan forstyrre lægemiddelabsorptionen eller på anden måde kan påvirke farmakokinetikken (PK) af forsøgslægemidlet (IMP) (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom, resektioner af tynd- eller tyktarmen osv.),
6. Anamnese med febersygdom inden for 5 dage før dosering,
7. Evidens for klinisk signifikant leversygdom eller leverskade (f.eks. hepatitis B eller C, autoimmun hepatitis, primær galdecirrhose, ikke-alkoholisk fedtleversygdom, forhøjet aspartataminotransferase (AST) eller ALAT, der anses for klinisk signifikant af investigator osv. ),

8. Patient med en ændring i aktuelle behandlinger i løbet af den sidste måned, eller som modtager et lægemiddel, der vides at være potente CYP1A2-, CYP3A4- og CYP2C19-inducere, såsom rifampin.

   Yderligere ikke-inklusionskriterier for matchende kontroller Matchende kontroller med normal nyrefunktion inkluderet i undersøgelsen må ikke opfylde nogen af ​​følgende ikke-inklusionskriterier:

9. Enhver historie eller tilstedeværelse af nyresygdom,
10. Hyppig hovedpine (> to gange om måneden) og/eller migræne, tilbagevendende kvalme og/eller opkastning,
11. Symptomatisk hypotension uanset faldet i blodtrykket eller asymptomatisk postural hypotension defineret ved et fald i SBP (≥20 mmHg) eller DBP (≥10 mmHg) inden for 2 minutter ved skift fra liggende til stående stilling, Indtagelse af enhver medicin (undtagen paracetamol) , hormonelle præventionsmidler og hormonerstatningsterapi til postmenopausale kvinder), herunder håndkøbsmedicin og urteprodukter, der kan påvirke resultatet af undersøgelsen, er forbudt inden for 2 uger før den første lægemiddeladministration eller mindre end 5 gange t1/2 for det pågældende lægemiddel, alt efter hvad der er længst, eller deltager, der modtager et lægemiddel, der vides at interferere med CYP-enzymer inden for 1 måned før den første dosisindgivelse.