Mejora de la exposición y la rentabilidad de osimertinib mediante el refuerzo farmacocinético con cobicistat (OSIBOOST 2)
El objetivo de este ensayo clínico es evaluar la viabilidad de potenciar farmacocinéticamente osimertinib usando cobicistat para mejorar la exposición a osimertinib en pacientes individuales con NSCLC avanzado con EGFR mutado. Las principales preguntas que pretende responder son:
- Cohorte 1: ¿El uso simultáneo de osimertinib y cobicistat permite reducciones de la ingesta semanal de osimertinib? De ser así, ¿cuánto se puede reducir la ingesta manteniendo la exposición clínicamente efectiva?
- Cohorte 2: ¿El uso simultáneo de osimertinib y cobicistat permite una mejor penetración de osimertinib en el sistema nervioso central, en pacientes con oligoprogresión del SNC?
Los participantes que toman osimertinib con atención regular recibirán cobicistat además de sus otros medicamentos. Se someterán a muestras de sangre para medir la cantidad de osimertinib en la sangre y medir el efecto del refuerzo. Además, en la cohorte 1 se reducirá la dosis de los pacientes si sus niveles de exposición lo permiten.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
En 2016 se registró osimertinib para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico con una mutación activadora del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inicialmente solo para pacientes con la mutación de resistencia T790M, pero desde 2018 también en la primera tratamiento de línea. El uso de osimertinib en primera línea proporciona una supervivencia general mejorada y una supervivencia libre de progresión, una eficacia más potente contra las metástasis cerebrales y una mejor tolerabilidad en comparación con los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR de generación anterior (EGFR-TKI). La desventaja de osimertinib es que, como muchos nuevos agentes contra el cáncer, es muy costoso (más de 70 000 € por paciente por año en los Países Bajos). En un período de cinco años, los costes sanitarios asociados a medicamentos caros han aumentado de 1710 millones de euros a 2460 millones de euros al año en los Países Bajos. La Sociedad Holandesa del Cáncer ha advertido que este aumento astronómico de costos comenzará a asfixiar el presupuesto nacional de atención médica. Para salvaguardar la asequibilidad y la accesibilidad sostenidas de la atención médica oncológica, es de suma importancia mejorar la rentabilidad de los medicamentos disponibles. En un estudio anterior, demostramos que la exposición a osimertinib puede potenciarse mediante el uso concomitante de cobicistat, como resultado de la inhibición de CYP3A4. Ahora nuestro objetivo es aplicar el refuerzo farmacocinético (PK) para mejorar la exposición y la rentabilidad de osimertinib, sin afectar la eficacia y la seguridad del tratamiento.
Este ensayo está diseñado para estudiar si el refuerzo farmacocinético puede aliviar estos problemas. En la primera cohorte, evaluaremos si la potenciación de PK puede reducir la cantidad de osimertinib que debe tomar un paciente. Para evaluarlo, el paciente recibirá cobicistat (el fármaco de refuerzo) y mediremos la cantidad de osimertinib y su metabolito en sangre. Posteriormente, los investigadores y los médicos pueden calcular cuánto osimertinib necesita realmente un paciente. Idealmente, esto reducirá la cantidad de osimertinib que un paciente necesita tomar, así como también reducirá el precio del tratamiento general. En la segunda cohorte, evaluaremos si la potenciación de la PK es una alternativa viable a la duplicación de la dosis de osimertinib. Algunos pacientes con NSCLC desarrollan metástasis progresivas en el SNC a pesar de la terapia con osimertinib. Existe una indicación de que aumentar la dosis de osimertinib al doble de la terapia estándar podría proporcionar una eficacia de tratamiento mejor/más prolongada en estos pacientes. Debido al tremendo costo asociado con la dosis doble de osimertinib, la mayoría de los proveedores de seguros médicos en los Países Bajos no cubren esta terapia. En la cohorte 2 buscamos averiguar si el refuerzo de PK podría proporcionar un efecto similar al aumento de la dosis, por un precio mucho más asequible.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Paul Kruithof, PharmD, MSc
- Número de teléfono: +31433871881
- Correo electrónico: paul.kruithof@mumc.nl
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Sander Croes, PharmD, PhD
- Número de teléfono: +31433871881
- Correo electrónico: s.croes@mumc.nl
Ubicaciones de estudio
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Limburg
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Maastricht, Limburg, Países Bajos, 6229HX
- Reclutamiento
- MaastrichtUMC
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Contacto:
- Paul Kruithof, PharmD, MSc
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Para ser elegible para participar en esta cohorte 1, un sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios:
- El paciente está configurado para recibir osimertinib 80 mg QD como parte de su plan de tratamiento estándar
- El paciente tiene un estado funcional (PS) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de ≥2.
- El paciente tiene 18 años o más.
- El paciente es capaz y está dispuesto a firmar el consentimiento informado.
- El paciente puede y está dispuesto a someterse a un muestreo de sangre.
- El paciente tiene CPNM avanzado no escamoso con mutación en EGFR sin signos de progresión inminente (confirmado por TC). Si el paciente tiene signos de progresión, solo es elegible si su médico tratante considera que el tratamiento es apropiado más allá de la progresión.
- El paciente da su consentimiento para que se analice su sangre en busca del genotipo CYP3A.
Para ser elegible para participar en esta cohorte 2, un sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios:
- El paciente está configurado para recibir osimertinib 80 mg QD como parte de su plan de tratamiento estándar
- El paciente tiene un estado funcional (PS) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de ≥2.
- El paciente tiene 18 años o más.
- El paciente es capaz y está dispuesto a firmar el consentimiento informado.
- El paciente puede y está dispuesto a someterse a un muestreo de sangre.
- El paciente tiene NSCLC no escamoso con mutación en EGFR con metástasis intracraneal progresiva confirmada radiológicamente (RECIST v1.1), pero asintomática, no en un área elocuente (a discutir con el neurólogo). Además, la enfermedad se controla extracranealmente (sin progresión RECIST v1.1).
Criterio de exclusión:
Un posible participante que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluido de la participación en este estudio:
- El paciente no toma ningún otro fármaco del que se sepa que inhibe fuertemente la actividad de CYP3A4/CYP3A5.
- El paciente no toma ningún otro fármaco que sea metabolizado por CYP3A4/CYP3A5 y que tenga una pequeña ventana terapéutica
- El paciente no toma ningún medicamento o producto que pueda afectar la actividad metabólica de CYP3A4/CYP3A5.
- El paciente no tiene alteración de la función gastrointestinal.
- La paciente no está embarazada ni amamantando.
- El paciente no tiene ninguna contraindicación para la prescripción de cobicistat, como se indica en el resumen de características del producto para cobicistat
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte 1: ajuste de los planes de tratamiento con osimertinib con refuerzo concomitante de pk
Viabilidad de usar refuerzo farmacocinético y TDM para individualizar los planes de tratamiento y la dosis de osimertinib, en pacientes con NSCLC avanzado con EGFR mutado.
En esta cohorte, los pacientes recibirán cobicistat para potenciar la farmacocinética del tratamiento estándar con osimertinib.
Posteriormente, recibirán planes de tratamiento personalizados, guiados por el seguimiento farmacológico terapéutico.
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Viabilidad del refuerzo farmacocinético con cobicistat para estrategias de tratamiento personalizadas para osimertinib.
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte 2: Mejora de la penetración de osimertinib en el SNC en pacientes con neurometástasis
Evaluar si el refuerzo farmacocinético puede mejorar la penetración de osimertinib en el SNC, en pacientes con NSCLC avanzado con EGFR mutado con oligoprogresión asintomática del SNC.
A los pacientes que experimentan enfermedad progresiva intracraneal, a veces se les aumenta la dosis para tratar de mejorar la exposición intracraneal de osimertinib.
Este estudio buscará demostrar la viabilidad de usar un refuerzo de PK en su lugar, brindando potencialmente a los pacientes los beneficios de una mayor eficacia del tratamiento intracraneal, sin necesidad de tomar osimertinib adicional.
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Viabilidad del refuerzo farmacocinético con cobicistat para estrategias de tratamiento personalizadas para osimertinib.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Criterio de valoración principal de la cohorte 1: viabilidad de modificación de la dosis
Periodo de tiempo: 2-18 meses después del inicio de la intervención
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Esta cohorte tiene como objetivo demostrar la viabilidad y aplicabilidad clínica del refuerzo de PK en el entorno oncológico.
El aumento de la PK aumentará la disponibilidad de osimertinib en plasma.
Cuando aumenta la disponibilidad, el paciente necesitará menos osimertinib para lograr el mismo efecto.
Por lo tanto, se puede reducir la dosis para restablecer su exposición normal.
Para que este tratamiento se considere factible, se deben cumplir las siguientes condiciones: el paciente debe tener una exposición estable a osimertinib cuando usa el refuerzo de PK y, como resultado, se debe modificar la dosis del paciente.
El criterio de valoración principal describirá la cantidad de pacientes que tienen: exposición estable; similar a su respectiva línea de base; mientras se utiliza una terapia de refuerzo de la PK concomitante y un plan de tratamiento con osimertinib con dosis modificada; sin experimentar toxicidad significativa.
El objetivo es que esta estrategia de tratamiento se considere factible para al menos el 75% de los pacientes.
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2-18 meses después del inicio de la intervención
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Criterio de valoración principal de la cohorte 2: Tasa de control de enfermedades a las 12 semanas
Periodo de tiempo: 12 semanas después del inicio de la intervención
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Esta cohorte tiene como objetivo proporcionar una mejor eficacia del tratamiento en pacientes con metástasis intracraneales de NSCLC.
La penetración de osimertinib en el SNC es mucho mejor que la de los TKI de generaciones anteriores, pero sigue siendo sólo del 1,49%.
Muchos pacientes con NSCLC terminan desarrollando metástasis en el SNC, una condición conocida por su pronóstico sombrío.
Actualmente, la única forma de aumentar la penetración de osimertinib en el SNC es mediante el aumento de la dosis: una estrategia que provoca un enorme aumento de la toxicidad relacionada con el tratamiento.
Esta cohorte busca mejorar la penetración de osimertinib en el SNC mediante el uso de un refuerzo de PK (cobicistat).
Para evaluar la eficacia del tratamiento, se realizará una resonancia magnética al inicio del ensayo y después de 12 semanas.
Luego, un panel de neurorradiología evaluará la tasa de respuesta metastásica.
Esta tasa de respuesta metastásica se comparará con datos históricos para evaluar la eficacia del tratamiento intracraneal.
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12 semanas después del inicio de la intervención
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Criterio de valoración secundario de la cohorte 1: concentraciones plasmáticas de osimertinib y AZ5104
Periodo de tiempo: 2-18 meses después del inicio de la intervención
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Para evaluar el alcance del refuerzo farmacocinético en plasma, se determinarán las concentraciones plasmáticas de osimertinib y AZ5104 (metabolito).
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2-18 meses después del inicio de la intervención
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Criterio de valoración secundario de la cohorte 1: conjunto de seguridad
Periodo de tiempo: 2-18 meses después del inicio de la intervención
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Número de eventos adversos (graves) clasificados por CTCAE
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2-18 meses después del inicio de la intervención
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Criterio de valoración secundario de la cohorte 1: análisis de rentabilidad
Periodo de tiempo: 2-18 meses después del inicio de la intervención
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Si en la cohorte 1 el tratamiento global se considera "factible".
Se realizará una evaluación del costo promedio general del tratamiento por paciente por día para el plan de tratamiento experimental.
Esto se comparará con el costo del tratamiento estándar actual utilizando una Evaluación de tecnología de la salud (HTA).
Si no se pueden determinar los criterios de valoración de la eficacia, pero el tratamiento de prueba se considera "factible", entonces el tratamiento de prueba se evaluará como "no inferior" (ya que la estrategia TDM busca mantener una exposición similar al fármaco).
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2-18 meses después del inicio de la intervención
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Criterio de valoración secundario de la cohorte 1: capacidad predictiva de CYP3A para la exposición a osimertinib
Periodo de tiempo: 2-18 meses después del inicio de la intervención
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Evaluación de la capacidad predictiva del polimorfismo CYP3A para la exposición a osimertinib.
Esto se hará comparando estadísticamente la exposición a osimertinib para grupos de pacientes con diferentes genotipos.
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2-18 meses después del inicio de la intervención
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Criterio de valoración secundario de la cohorte 2: concentraciones plasmáticas de osimertinib y AZ5104
Periodo de tiempo: 12 semanas después del inicio de la intervención
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Para evaluar el alcance del refuerzo farmacocinético en plasma, se determinarán las concentraciones plasmáticas de osimertinib y AZ5104 (metabolito).
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12 semanas después del inicio de la intervención
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Criterio de valoración secundario de la cohorte 2: conjunto de seguridad
Periodo de tiempo: 12 semanas después del inicio de la intervención
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Número de eventos adversos (graves) clasificados por CTCAE
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12 semanas después del inicio de la intervención
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Criterio de valoración exploratorio de la cohorte 1: comparación de la supervivencia libre de progresión con los datos históricos
Periodo de tiempo: 2-18 meses después del inicio de la intervención
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La eficacia del tratamiento paliativo del cáncer se evalúa principalmente a través de la supervivencia libre de progresión.
Debido a su naturaleza exploratoria, este ensayo no estará equipado para proporcionar un análisis estadístico de ambos tratamientos.
Por lo tanto, la supervivencia libre de progresión promedio se comparará numéricamente con los datos históricos, para proporcionar una indicación de la eficacia del tratamiento.
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2-18 meses después del inicio de la intervención
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Criterio de valoración exploratorio de la cohorte 2: comparación de la supervivencia sin progresión con los datos históricos
Periodo de tiempo: 12 semanas después del inicio de la intervención
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La eficacia del tratamiento paliativo del cáncer se evalúa principalmente a través de la supervivencia libre de progresión.
Debido a su naturaleza exploratoria, este ensayo no estará equipado para proporcionar un análisis estadístico de ambos tratamientos.
Por lo tanto, la supervivencia libre de progresión promedio se comparará numéricamente con los datos históricos, para proporcionar una indicación de la eficacia del tratamiento.
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12 semanas después del inicio de la intervención
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Criterio de valoración exploratorio de la cohorte 2: control de la enfermedad extracraneal
Periodo de tiempo: 12 semanas después del inicio de la intervención
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Tasa de control de la enfermedad extracraneal, evaluada mediante imágenes torácicas
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12 semanas después del inicio de la intervención
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Criterio de valoración exploratorio de la cohorte 2: concentraciones de osimertinib y AZ5104 en líquido cefalorraquídeo.
Periodo de tiempo: 12 semanas después del inicio de la intervención
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De manera voluntaria, los pacientes pueden optar por someterse a punciones lumbares, para permitir la determinación de la exposición a osimertinib y AZ5104 (metabolito) en el líquido cerebral (líquido cefalorraquídeo).
Este será un análisis puramente descriptivo.
Esta técnica podría ayudar a arrojar luz sobre qué tan bien osimertinib y su metabolito pueden alcanzar las metástasis del SNC.
Debido a la naturaleza invasiva del análisis, las punciones lumbares se considerarán opcionales y no requeridas para la participación en el ensayo.
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12 semanas después del inicio de la intervención
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Criterio de valoración exploratorio de la cohorte 2: mediciones de biopsia líquida de mutaciones de resistencia en el líquido cefalorraquídeo
Periodo de tiempo: 12 semanas después del inicio de la intervención
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De forma voluntaria, los pacientes pueden optar por someterse a punciones lumbares, para permitir la determinación del genotipo de las células tumorales y la presencia de mutaciones de resistencia mediante análisis de biopsia líquida.
Este será un análisis puramente descriptivo.
Esta técnica podría ayudar a arrojar luz sobre cómo se desarrolla la resistencia en las metástasis del SNC.
Debido a la naturaleza invasiva del análisis, las punciones lumbares se considerarán opcionales y no necesarias para participar en el ensayo.
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12 semanas después del inicio de la intervención
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Lizza Hendriks, MD, PhD, Maastricht University Medical Centre+
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee KH, Dechaphunkul A, Imamura F, Nogami N, Kurata T, Okamoto I, Zhou C, Cho BC, Cheng Y, Cho EK, Voon PJ, Planchard D, Su WC, Gray JE, Lee SM, Hodge R, Marotti M, Rukazenkov Y, Ramalingam SS; FLAURA Investigators. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137. Epub 2017 Nov 18.
- van Veelen A, Gulikers J, Hendriks LEL, Dursun S, Ippel J, Smit EF, Dingemans AC, van Geel R, Croes S. Pharmacokinetic boosting of osimertinib with cobicistat in patients with non-small cell lung cancer: The OSIBOOST trial. Lung Cancer. 2022 Sep;171:97-102. doi: 10.1016/j.lungcan.2022.07.012. Epub 2022 Jul 25.
Fechas de registro del estudio
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Inicio del estudio (Actual)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Neoplasias
- Enfermedades pulmonares
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias de las vías respiratorias
- Neoplasias torácicas
- Carcinoma Broncogénico
- Neoplasias Bronquiales
- Neoplasias Pulmonares
- Carcinoma de pulmón de células no pequeñas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de enzimas
- Agentes Anti-VIH
- Agentes antirretrovirales
- Inhibidores del citocromo P-450 CYP3A
- Inhibidores de enzimas del citocromo P-450
- Cobicistat
Otros números de identificación del estudio
- OSIBOOST 2
- 2023-505700-35-00 (Ctis)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .