Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Улучшение экспозиции и экономической эффективности осимертиниба с помощью фармакокинетического усиления кобицистатом (OSIBOOST 2)

7 августа 2024 г. обновлено: Maastricht University Medical Center

Целью этого клинического исследования является оценка возможности фармакокинетического усиления осимертиниба с помощью кобицистата для улучшения экспозиции осимертиниба у отдельных пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией EGFR. Основные вопросы, на которые она призвана ответить, следующие:

  • Группа 1. Позволяет ли одновременное применение осимертиниба и кобицистата еженедельно снижать потребление осимертиниба? Если да, то насколько можно уменьшить потребление при сохранении клинически эффективного воздействия?
  • Когорта 2: Способствует ли одновременное применение осимертиниба и кобицистата улучшению проникновения осимертиниба в центральную нервную систему у пациентов с олигопрогрессией ЦНС?

Участники, регулярно принимающие осимертиниб, будут получать кобицистат в дополнение к другим лекарствам. У них будет взят образец крови для измерения количества осимертиниба в крови и измерения эффекта бустерной дозы. Кроме того, пациентам из когорты 1 будет снижена доза, если это позволяют уровни воздействия.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

В 2016 г. осимертиниб был зарегистрирован для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с мутацией, активирующей рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), первоначально только для пациентов с резистентной мутацией T790M, но с 2018 г. линейное лечение. Использование осимертиниба в первой линии обеспечивает улучшение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, более высокую эффективность в отношении метастазов в головной мозг и лучшую переносимость по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы EGFR более раннего поколения (EGFR-TKI). Недостатком осимертиниба является то, что, как и многие новые противоопухолевые препараты, он очень дорог (более 70 000 евро на пациента в год в Нидерландах). За пять лет расходы на здравоохранение, связанные с дорогостоящими лекарствами, выросли с 1,71 млрд евро до 2,46 млрд евро в год в Нидерландах. Голландское общество по борьбе с раком предупредило, что это астрономическое увеличение расходов начнет удушать национальный бюджет здравоохранения. Для обеспечения устойчивой финансовой доступности и доступности онкологической помощи первостепенное значение имеет повышение экономической эффективности имеющихся лекарств. В предыдущем исследовании мы продемонстрировали, что экспозиция осимертиниба может усиливаться при одновременном применении кобицистата в результате ингибирования CYP3A4. Теперь мы стремимся применить фармакокинетическое (ФК) усиление, чтобы улучшить воздействие осимертиниба и его экономическую эффективность, не влияя на эффективность и безопасность лечения.

Это исследование предназначено для изучения того, может ли усиление фармакокинетики решить эти проблемы. В первой когорте мы оценим, может ли фармакокинетика снизить количество осимертиниба, которое необходимо принимать пациенту. Чтобы оценить это, пациент получит кобицистат (бустерный препарат), и мы измерим количество осимертиниба и его метаболита в крови. Впоследствии исследователи и врачи могут рассчитать, сколько осимертиниба действительно необходимо пациенту. В идеале это уменьшит количество осимертиниба, которое должен принимать пациент, а также снизит стоимость лечения в целом. Во второй группе мы оценим, является ли фармакокинетическое усиление жизнеспособной альтернативой удвоению дозы осимертиниба. У некоторых пациентов с НМРЛ развиваются прогрессирующие метастазы в ЦНС, несмотря на терапию осимертинибом. Есть указания на то, что увеличение дозы осимертиниба вдвое по сравнению со стандартной терапией может обеспечить более длительную/лучшую эффективность лечения у этих пациентов. Из-за огромных затрат, связанных с двукратным приемом осимертиниба, большинство медицинских страховых компаний в Нидерландах не покрывают эту терапию. В когорте 2 мы пытаемся выяснить, может ли повышение фармакокинетики дать эффект, аналогичный увеличению дозировки, но по гораздо более доступной цене.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

60

Фаза

  • Фаза 4

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Paul Kruithof, PharmD, MSc
  • Номер телефона: +31433871881
  • Электронная почта: paul.kruithof@mumc.nl

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: Sander Croes, PharmD, PhD
  • Номер телефона: +31433871881
  • Электронная почта: s.croes@mumc.nl

Места учебы

  • Нидерланды
    • Limburg
      • Maastricht, Limburg, Нидерланды, 6229HX
        • Рекрутинг
        • MaastrichtUMC
        • Контакт:
          • Paul Kruithof, PharmD, MSc

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

Чтобы иметь право участвовать в этой когорте 1, субъект должен соответствовать всем следующим критериям:

  • Пациент настроен на прием осимертиниба 80 мг QD в рамках стандартного плана лечения.
  • Пациент имеет статус работоспособности (PS) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ≥2.
  • Пациент 18 лет и старше
  • Пациент может и желает подписать информированное согласие
  • Пациент может и хочет пройти забор крови
  • У пациента неплоскоклеточный распространенный НМРЛ с мутацией EGFR без признаков неизбежного прогрессирования (подтверждено КТ). Если у пациента есть признаки прогрессирования, он имеет право только в том случае, если лечащий врач сочтет лечение подходящим после прогрессирования.
  • Пациент дает согласие на анализ крови на генотип CYP3A.

Чтобы иметь право участвовать в этой когорте 2, субъект должен соответствовать всем следующим критериям:

  • Пациент настроен на прием осимертиниба 80 мг QD в рамках стандартного плана лечения.
  • Пациент имеет статус работоспособности (PS) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ≥2.
  • Пациент 18 лет и старше
  • Пациент может и желает подписать информированное согласие
  • Пациент может и хочет пройти забор крови
  • У пациента неплоскоклеточный НМРЛ с мутацией EGFR с рентгенологически подтвержденным прогрессирующим (RECIST v1.1), но бессимптомным внутричерепным метастазированием, не в красноречивой области (обсудить с неврологом). Кроме того, заболевание контролируется экстракраниально (нет прогрессирования RECIST v1.1).

Критерий исключения:

Потенциальный участник, отвечающий любому из следующих критериев, будет исключен из участия в этом исследовании:

  • Пациент не принимает никаких других препаратов, которые, как известно, сильно ингибируют активность CYP3A4/CYP3A5.
  • Пациент не принимает никаких других препаратов, которые метаболизируются CYP3A4/CYP3A5 и имеют небольшое терапевтическое окно.
  • Пациент не принимает никаких лекарств или продуктов, которые могут повлиять на метаболическую активность CYP3A4/CYP3A5.
  • У больного нет нарушений функции желудочно-кишечного тракта.
  • Пациентка не беременна и не кормит грудью
  • Пациент не имеет каких-либо противопоказаний для назначения кобицистата, как указано в сводке характеристик продукта для кобицистата.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Когорта 1: Корректировка планов лечения осимертинибом с сопутствующей pk-бустацией
Возможность использования фармакокинетического усиления и TDM для индивидуализации планов лечения и дозировки осимертиниба у пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией EGFR. В этой когорте пациенты будут получать кобицистат для усиления фармакокинетики стандартного лечения осимертинибом. После этого они получат индивидуальные планы лечения, основанные на терапевтическом мониторинге лекарств.
Лекарство: Кобицистат
Возможность усиления фармакокинетики с использованием кобицистата для персонализированных стратегий лечения осимертинибом.
Другие имена:
  • Тибост
Экспериментальный: Когорта 2: Улучшение проникновения осимертиниба в ЦНС у пациентов с нейрометастазами
Оценка того, может ли усиление фармакокинетики улучшить проникновение осимертиниба в ЦНС у пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией EGFR и бессимптомной олигопрогрессией в ЦНС. Пациентам с прогрессирующим внутричерепным заболеванием иногда увеличивают дозу, чтобы попытаться улучшить внутричерепное воздействие осимертиниба. Это исследование будет направлено на то, чтобы продемонстрировать возможность использования фармакокинетического усилителя вместо этого, потенциально предоставляя пациентам преимущества более высокой эффективности внутричерепного лечения без необходимости дополнительного приема осимертиниба.
Лекарство: Кобицистат
Возможность усиления фармакокинетики с использованием кобицистата для персонализированных стратегий лечения осимертинибом.
Другие имена:
  • Тибост

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Первичная конечная точка когорты 1: возможность изменения дозы.
Временное ограничение: 2–18 месяцев после начала вмешательства
Целью этой группы является продемонстрировать осуществимость и клиническую применимость усиления ФК в онкологических условиях. Усиление ФК увеличит доступность осимертиниба в плазме. Когда доступность увеличится, пациенту потребуется меньше осимертиниба для достижения того же эффекта. Следовательно, их дозу можно уменьшить, чтобы восстановить нормальное воздействие. Для того чтобы такое лечение можно было считать возможным, необходимо соблюдение следующих условий: у пациента должна быть стабильная экспозиция осимертиниба при использовании РК-бустера, и в результате пациенту необходимо изменить дозу. Первичная конечная точка будет описывать количество пациентов, у которых наблюдается: стабильное воздействие; аналогичны их соответствующему базовому уровню; при одновременном применении терапии, повышающей ФК, и плана лечения осимертиниба с модифицированной дозой; не испытывая значительной токсичности. Цель состоит в том, чтобы эта стратегия лечения считалась осуществимой как минимум для 75% пациентов.
2–18 месяцев после начала вмешательства
Первичная конечная точка когорты 2: уровень контроля заболевания через 12 недель.
Временное ограничение: 12 недель после начала вмешательства
Целью этой когорты является повышение эффективности лечения пациентов с внутричерепными метастазами НМРЛ. Проникновение осимертиниба в ЦНС значительно выше, чем у ИТК старшего поколения, но все же составляет лишь 1,49%. У многих пациентов с НМРЛ в конечном итоге развиваются метастазы в ЦНС — состояние, известное своим мрачным прогнозом. В настоящее время единственным способом увеличить проникновение осимертиниба в ЦНС является повышение дозы: стратегия, которая вызывает огромное увеличение токсичности, связанной с лечением. Эта когорта стремится улучшить проникновение осимертиниба в ЦНС за счет использования ФК-бустера (кобицистата). Чтобы оценить эффективность лечения, в начале исследования и через 12 недель будет проведена МРТ. Затем группа нейрорадиологов оценит скорость метастатического ответа. Этот уровень метастатического ответа будет сравниваться с историческими данными, чтобы оценить эффективность внутричерепного лечения.
12 недель после начала вмешательства

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Вторичная конечная точка когорты 1: концентрации осимертиниба и AZ5104 в плазме.
Временное ограничение: 2-18 месяцев после начала вмешательства
Чтобы оценить степень фармакокинетического усиления в плазме, будут определены концентрации осимертиниба и AZ5104 (метаболит) в плазме.
2-18 месяцев после начала вмешательства
Когорта 1 вторичная конечная точка: безопасность
Временное ограничение: 2-18 месяцев после начала вмешательства
Количество (серьезных) нежелательных явлений по шкале CTCAE
2-18 месяцев после начала вмешательства
Вторичная конечная точка когорты 1: анализ экономической эффективности
Временное ограничение: 2-18 месяцев после начала вмешательства
Если в когорте 1 общее лечение считается «выполнимым». Для экспериментального плана лечения будет проведена оценка общей средней стоимости лечения на одного пациента в день. Это будет сравниваться с текущей стандартной стоимостью лечения с использованием оценки медицинских технологий (HTA). Если конечные точки эффективности не могут быть определены, но пробное лечение считается «выполнимым», то пробное лечение будет оценено как «не худшее» (поскольку стратегия TDM направлена ​​​​на сохранение аналогичного воздействия лекарственного средства).
2-18 месяцев после начала вмешательства
Когорта 1, вторичная конечная точка: прогностическая способность CYP3A воздействия осимертиниба
Временное ограничение: 2-18 месяцев после начала вмешательства
Оценка предсказуемости полиморфизма CYP3A для воздействия осимертиниба. Это будет сделано путем статистического сравнения экспозиции осимертиниба для групп пациентов с разными генотипами.
2-18 месяцев после начала вмешательства
Вторичная конечная точка когорты 2: концентрации осимертиниба и AZ5104 в плазме.
Временное ограничение: 12 недель после начала вмешательства
Чтобы оценить степень фармакокинетического усиления в плазме, будут определены концентрации осимертиниба и AZ5104 (метаболит) в плазме.
12 недель после начала вмешательства
Вторичная конечная точка когорты 2: безопасность
Временное ограничение: 12 недель после начала вмешательства
Количество (серьезных) нежелательных явлений по шкале CTCAE
12 недель после начала вмешательства

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Исследовательская конечная точка когорты 1: сравнение выживаемости без прогрессирования заболевания с историческими данными.
Временное ограничение: 2-18 месяцев после начала вмешательства
Эффективность паллиативного лечения рака в основном оценивают по выживаемости без прогрессирования. Из-за своего исследовательского характера это испытание не будет приспособлено для проведения статистического анализа обоих методов лечения. Поэтому средняя выживаемость без прогрессирования заболевания будет сравниваться с историческими данными, чтобы дать представление об эффективности лечения.
2-18 месяцев после начала вмешательства
Исследовательская конечная точка когорты 2: сравнение выживаемости без прогрессирования с историческими данными
Временное ограничение: 12 недель после начала вмешательства
Эффективность паллиативного лечения рака в основном оценивают по выживаемости без прогрессирования. Из-за своего исследовательского характера это испытание не будет приспособлено для проведения статистического анализа обоих методов лечения. Поэтому средняя выживаемость без прогрессирования заболевания будет сравниваться с историческими данными, чтобы дать представление об эффективности лечения.
12 недель после начала вмешательства
Исследовательская конечная точка когорты 2: контроль экстракраниального заболевания
Временное ограничение: 12 недель после начала вмешательства
Частота контроля экстракраниального заболевания по данным торакальной визуализации
12 недель после начала вмешательства
Исследовательская конечная точка когорты 2: концентрации осимертиниба и AZ5104 в спинномозговой жидкости.
Временное ограничение: 12 недель после начала вмешательства
На добровольной основе пациенты могут пройти люмбальную пункцию, чтобы определить воздействие осимертиниба и AZ5104 (метаболит) в мозговом ликворе (спинномозговой жидкости). Это будет чисто описательный анализ. Этот метод может помочь пролить свет на то, насколько хорошо осимертиниб и его метаболит способны достигать метастазов в ЦНС. Из-за инвазивного характера анализа люмбальные пункции будут считаться необязательными и не обязательными для участия в исследовании.
12 недель после начала вмешательства
Исследовательская конечная точка когорты 2: измерение резистентных мутаций в спинномозговой жидкости с помощью жидкостной биопсии.
Временное ограничение: 12 недель после начала вмешательства
На добровольной основе пациенты могут пройти люмбальную пункцию, чтобы определить генотип опухолевых клеток и наличие мутаций резистентности с помощью анализа жидкой биопсии. Это будет чисто описательный анализ. Этот метод может помочь пролить свет на то, как развивается резистентность при метастазах в ЦНС. Из-за инвазивного характера анализа люмбальная пункция будет считаться необязательной и необязательной для участия в исследовании.
12 недель после начала вмешательства

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Maastricht University Medical Center

Следователи

  • Главный следователь: Lizza Hendriks, MD, PhD, Maastricht University Medical Centre+

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 апреля 2024 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 июня 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 сентября 2026 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

2 февраля 2023 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

17 февраля 2023 г.

Первый опубликованный (Действительный)

28 февраля 2023 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

9 августа 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

7 августа 2024 г.

Последняя проверка

1 августа 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • OSIBOOST 2
  • 2023-505700-35-00 (Ктис)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Да

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться