Anlotinib más TQB2450 combinado con Nab-paclitaxel y cisplatino como tratamiento de primera línea para el cáncer de vías biliares avanzado

Criterios de inclusión:

• 1. Edad: 18-75 años; tanto hombres como mujeres son elegibles.
• 2. Cáncer de vesícula biliar irresecable, no tratado o colangiocarcinoma intrahepático/extrahapático confirmado patológicamente con al menos una lesión medible según RECIST v1.1. Se deben proporcionar muestras de tejido para el análisis de biomarcadores, preferiblemente tejido recién adquirido. Si no se dispone de tejido recién adquirido, se deben proporcionar de 5 a 8 secciones de parafina archivadas con un grosor de 5 um.
• 3. Puntuación ECOG: 0-1.
• 4. Período de supervivencia esperado ≥12 semanas.
• 5. Función normal de los órganos principales, que cumpla con los siguientes criterios: Análisis de sangre de rutina: a) Hb ≥ 90 g/L (sin transfusión de sangre dentro de los 14 días); b) RAN ≥ 1,5x 10^9/L; c) PLT ≥ 80x 10^9/L; Prueba bioquímica: a) ALB ≥ 30g/L (sin transfusión de albúmina en 14 días); b) ALT y AST <2,5 LSN; si hay metástasis hepática, ALT y AST ≤5LSN; c) TBIL ≤ 1,5ULN; d) Cr plasmática ≤ 1,5 LSN; o índice de aclaramiento de creatinina (CCr) ≥60ml/min.
• 6. Evaluación ecográfica Doppler: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ límite inferior de la normalidad (50%).
• 7. Los participantes deben aceptar voluntariamente unirse al estudio, firmar un formulario de consentimiento informado y poder cumplir con la visita y los procedimientos relacionados especificados en el protocolo. Las mujeres participantes en edad fértil o los participantes hombres cuya pareja está en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas eficaces durante todo el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores al final del tratamiento.

Criterio de exclusión:

• 1. Alergia confirmada al clorhidrato de anlotinib y/o sus excipientes, y componentes TQB-2450;
• 2. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >140 mmHg, presión arterial diastólica >90 mmHg), cardiopatía coronaria de grado I o superior, arritmia de grado I (incluida la prolongación del intervalo QTc >450 ms en hombres y >470 ms en mujeres), e insuficiencia cardiaca con proteína en orina positiva;
• 3. No se pueden incluir pacientes con clara tendencia al sangrado gastrointestinal, incluidas lesiones ulcerosas activas locales y sangre oculta en heces (++). No se pueden incluir pacientes con antecedentes de heces negras o vómitos en los últimos 2 meses;
• 4. Pacientes con función de coagulación anormal (INR > 1,5, APTT > 1,5 ULN) con tendencia a sangrar;
• 5. Pacientes con múltiples factores que afectan la absorción oral de fármacos (como disfagia, náuseas, vómitos, diarrea crónica y obstrucción intestinal, etc.);
• 6. Pacientes con metástasis del sistema nervioso central;
• 7. Mujeres embarazadas o lactantes;
• 8. Pacientes con otros tumores malignos dentro de los 5 años (excluyendo carcinoma de células basales de piel curado y neoplasia intraepitelial cervical);
• 9. Pacientes con antecedentes de abuso de sustancias que no se pueden superar o con enfermedad mental;
• 10. Pacientes que participaron en otro ensayo clínico de medicamentos dentro de las 4 semanas;
• 11. Pacientes que hayan recibido inhibidores de VEGFR como sorafenib, sunitinib o apatinib;
• 12. Pacientes con heridas no curadas o fracturas;
• 13. Pacientes con función tiroidea anormal;
• 14. Proteína en orina ≥++ o cantidad de proteína en orina de 24 horas superior a 1,0 g;
• 15. Recibió radioterapia de foco objetivo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio;
• 16. Uso de medicamentos inmunosupresores dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de la terapia del estudio, excluyendo corticosteroides tópicos nasales, por inhalación u otras vías o dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos (es decir, sin exceder los 10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros corticosteroides);
• 17. Recibir la vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o durante el período del estudio;
• 18. Tuvo procedimientos quirúrgicos mayores (craneotomía, toracotomía o laparotomía) o heridas, llagas o fracturas sin cicatrizar dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
• 19. Toxicidad de clase 0 o 1 (excluyendo pérdida de cabello, anormalidades de laboratorio asintomáticas y no clínicamente significativas) que no regresaron a la Terminología General de Eventos Adversos 4.03 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE 4.03) debido a una terapia antitumoral previa antes de la primera dosis de terapia de estudio;
• 20. Se conocen metástasis sintomáticas del sistema nervioso central y/o meningitis cancerosa. Sujetos que habían recibido previamente BMS Elegible para participar en el estudio si el BMS se ha mantenido estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de la terapia en investigación; Y los síntomas neurológicos deben haber regresado al nivel 0 o 1 de NCI CTCAE 4.03;
• 21. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada o historia previa de la enfermedad durante 2 años (pacientes con vitíligo, psoriasis, alopecia o enfermedad de Graves que no requirieron tratamiento sistémico en los últimos 2 años, hipotiroidismo que solo requirió terapia de reemplazo de hormona tiroidea, y diabetes tipo 1 que requieren solo terapia de reemplazo de insulina;
• 22. La comorbilidad no controlada incluye, pero no se limita a: personas infectadas por el VIH (anticuerpos VIH positivos). Infecciones graves activas o mal controladas clínicamente;
• 23. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Grado II-IV de la New York Heart Association) o arritmias sintomáticas o mal controladas.
• 24. Hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg) incluso con tratamiento estándar;
• 25. Cualquier evento tromboembólico arterial, incluidos infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, ocurrido en los 6 meses anteriores a la admisión para tratamiento;
• 26. Desnutrición significativa, como la necesidad de soluciones nutricionales intravenosas; Se excluyó la desnutrición corregida durante más de 4 semanas antes de la primera dosis de la terapia del estudio;
• 27 Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro tromboembolismo grave en los 3 meses anteriores a la inscripción (la trombosis derivada del catéter o del puerto de infusión intravenosa implantable, o la trombosis venosa superficial no se consideraron tromboembolismo "grave");
• 28. Trastornos metabólicos no controlados u otras enfermedades orgánicas o sistémicas no malignas o cánceres que pueden conducir a un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia;
• 29. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o grado B de Child-Pugh o cirrosis más grave;
• 30 Antecedentes de íleo o lo siguiente: enfermedad inflamatoria intestinal o enterectomía extensa (resección parcial del colon o resección extensa del intestino delgado con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica;
• 31 Otras enfermedades agudas o crónicas, trastornos psiquiátricos o anormalidades en los valores de las pruebas de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, clasificar a los pacientes como no elegibles para participación en el estudio;
• 32. Se sabe que tiene hepatitis B activa aguda o crónica (HBsAg positivo con ADN del VHB ≥200 UI/ml o ≥103 copias/ml) o hepatitis C activa aguda o crónica (anticuerpo VHC positivo con ARN del VHC positivo);
• 33. Antecedentes de perforación y/o fístula gastrointestinal durante los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio;
• 34. Sufre de enfermedad pulmonar intersticial;
• 35. Pacientes mujeres embarazadas o lactantes;
• 36. Historia conocida de inmunodeficiencia primaria;