Анлотиниб плюс TQB2450 в сочетании с наб-паклитакселом и цисплатином в качестве терапии первой линии при распространенном раке желчевыводящих путей

Критерии включения:

• 1. Возраст: 18-75 лет; как мужчины, так и женщины имеют право.
• 2. Патологически подтвержденный нерезектабельный, нелеченый рак желчного пузыря или внутрипеченочная/внепеченочная холангиокарцинома по крайней мере с одним поддающимся измерению поражением в соответствии с RECIST v1.1. Образцы тканей должны быть предоставлены для анализа биомаркеров, желательно вновь приобретенных тканей. Если вновь полученной ткани нет в наличии, необходимо предоставить 5-8 архивных парафиновых срезов толщиной 5 мкм.
• 3. Оценка по шкале ECOG: 0-1.
• 4. Ожидаемый период выживания ≥12 недель.
• 5. Нормальная функция основных органов, отвечающая следующим критериям: Общий анализ крови: а) Hb ≥ 90 г/л (без переливания крови в течение 14 дней); б) АЧН ≥ 1,5x10^9/л; в) PLT ≥ 80x10^9/л; Биохимический тест: а) ALB ≥ 30 г/л (без переливания альбумина в течение 14 дней); б) АЛТ и АСТ <2,5 ВГН; если есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ ≤5ВГН; в) ТБИЛ ≤ 1,5 ВГН; г) плазменный Cr ≤ 1,5 ВГН; или скорость клиренса креатинина (CCr) ≥60 мл/мин.
• 6. Ультразвуковая допплерография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ нижней границы нормы (50%).
• 7. Участники должны добровольно согласиться присоединиться к исследованию, подписать форму информированного согласия и быть в состоянии выполнить посещение и связанные с ним процедуры, указанные в протоколе. Участницы женского пола детородного возраста или участники мужского пола, чей партнер имеет репродуктивный потенциал, должны принимать эффективные меры контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Критерий исключения:

• 1. Подтвержденная аллергия на анлотиниб гидрохлорид и/или его вспомогательные вещества и компоненты TQB-2450;
• 2. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД >140 мм рт.ст., диастолическое АД >90 мм рт.ст.), ишемическая болезнь сердца I степени и выше, аритмия I степени (включая удлинение интервала QTc >450 мс у мужчин и >470 мс у женщин), и сердечная недостаточность с положительным белком мочи;
• 3. Пациенты с выраженной тенденцией к желудочно-кишечному кровотечению, включая локальные активные язвы и скрытую кровь в кале (++), не могут быть включены. Пациенты с черным стулом или рвотой в анамнезе в течение 2 месяцев не могут быть включены;
• 4. Пациенты с нарушением свертывающей функции (МНО > 1,5, АЧТВ > 1,5 ВГН) со склонностью к кровотечениям;
• 5. Пациенты с множественными факторами, влияющими на всасывание пероральных препаратов (такими как дисфагия, тошнота, рвота, хроническая диарея, кишечная непроходимость и т. д.);
• 6. Пациенты с метастазами в ЦНС;
• 7. Беременные или кормящие женщины;
• 8. Пациенты с другими злокачественными опухолями в течение 5 лет (исключая излеченный базальноклеточный рак кожи и цервикальную интраэпителиальную неоплазию);
• 9. Пациенты с историей злоупотребления психоактивными веществами, которые не могут быть преодолены, или с психическими заболеваниями;
• 10. Пациенты, участвовавшие в другом клиническом исследовании препарата в течение 4 недель;
• 11. Пациенты, получавшие ингибиторы VEGFR, такие как сорафениб, сунитиниб или апатиниб;
• 12. Больные с незаживающими ранами или переломами;
• 13. Пациенты с нарушением функции щитовидной железы;
• 14. Белок в моче ≥++ или количество белка в суточной моче более 1,0 г;
• 15. Получали целевую лучевую терапию в течение 4 недель до первой дозы исследуемой терапии;
• 16. Использование иммуносупрессивных препаратов в течение 4 недель до первой дозы исследуемой терапии, исключая назальные, ингаляционные или другие пути местного введения кортикостероидов или физиологические дозы системных кортикостероидов (т. е. не превышающие 10 мг/сут преднизона или эквивалентные дозы других препаратов). кортикостероиды);
• 17. Получить живую аттенуированную вакцину в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или в течение периода исследования;
• 18. Имели серьезные хирургические вмешательства (трепанация черепа, торакотомия или лапаротомия) или незаживающие раны, язвы или переломы в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата;
• 19. Токсичность класса 0 или 1 (за исключением выпадения волос, неклинически значимых и бессимптомных лабораторных аномалий), которая не вернулась в терминологию общих побочных явлений Национального института рака 4.03 (NCI CTCAE 4.03) из-за предшествующей противоопухолевой терапии до первой дозы. исследовательская терапия;
• 20. Известны симптоматические метастазы в центральную нервную систему и/или раковый менингит. Субъекты, которые ранее получали BMS. Право на участие в исследовании, если BMS оставался стабильным в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемой терапии; И неврологические симптомы, должно быть, вернулись к уровню 0 или 1 NCI CTCAE 4.03;
• 21. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание или предшествующее 2-летнее заболевание (пациенты с витилиго, псориазом, алопецией или болезнью Грейвса, которые не требовали системного лечения в течение последних 2 лет, гипотиреоз, требующий только заместительной терапии гормонами щитовидной железы, и сахарный диабет 1 типа, требующий только заместительной терапии инсулином);
• 22. Неконтролируемая сопутствующая патология включает, но не ограничивается: ВИЧ-инфицированные лица (положительные антитела к ВИЧ). Тяжелые инфекции, которые активны или плохо контролируются клинически;
• 23. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс II-IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или симптоматические или плохо контролируемые аритмии.
• 24. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД ≥160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт.ст.) даже при стандартном лечении;
• 25. Любое артериальное тромбоэмболическое событие, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку, имевшее место в течение 6 месяцев до поступления на лечение;
• 26. Значительное недоедание, такое как потребность во внутривенных питательных растворах; Недоедание, скорректированное более чем за 4 недели до первой дозы исследуемой терапии, было исключено;
• 27. Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или любая другая тяжелая тромбоэмболия в анамнезе в течение 3 месяцев до включения в исследование (имплантируемый порт для внутривенной инфузии или катетерный тромбоз или тромбоз поверхностных вен не считались «тяжелой» тромбоэмболией);
• 28. Неконтролируемые нарушения обмена веществ или другие незлокачественные органные или системные заболевания или рак, которые могут привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости;
• 29. Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или цирроз печени степени В по Чайлд-Пью или более тяжелый;
• 30. История кишечной непроходимости или следующее: воспалительное заболевание кишечника или обширная энтерэктомия (частичная резекция толстой кишки или обширная резекция тонкой кишки с хронической диареей), болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея;
• 31. Другие острые или хронические заболевания, психические расстройства или аномалии лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или повлиять на интерпретацию результатов исследования и, по мнению исследователя, классифицировать пациентов как непригодных для участия в исследовании. участие в исследовании;
• 32. Известно, что у вас острый или хронический активный гепатит B (HBsAg-положительный с ДНК HBV ≥200 МЕ/мл или ≥103 копий/мл) или острый или хронический активный гепатит C (положительный результат на антитела к HCV с положительным результатом на РНК HCV);
• 33. Перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищ в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование;
• 34. Страдает интерстициальным заболеванием легких;
• 35. Беременные или кормящие пациентки;
• 36. Известная история первичного иммунодефицита;