Anlotinib Plus TQB2450 combinado com Nab-paclitaxel e cisplatina como tratamento de primeira linha para câncer avançado do trato biliar

Critério de inclusão:

• 1. Idade: 18-75 anos; homens e mulheres são elegíveis.
• 2. Câncer de vesícula biliar não tratado, irressecável e patologicamente confirmado ou colangiocarcinoma intra-hepático/extra-hepático com pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1. Amostras de tecido devem ser fornecidas para análise de biomarcadores, de preferência tecido recém-adquirido. Se o tecido recém-adquirido não estiver disponível, devem ser fornecidas 5-8 seções de parafina arquivadas com uma espessura de 5um.
• 3. Pontuação ECOG: 0-1.
• 4. Período de sobrevivência esperado ≥12 semanas.
• 5. Função normal dos principais órgãos, que atenda aos seguintes critérios: Exame de sangue de rotina: a) Hb ≥ 90 g/L (sem transfusão de sangue em 14 dias); b) CAN ≥ 1,5x 10^9/L; c) PLT ≥ 80x 10^9/L; Exame bioquímico: a) ALB ≥ 30g/L (sem transfusão de albumina em 14 dias); b) ALT e AST <2,5 LSN; se houver metástase hepática, ALT e AST ≤5LSN; c) TBIL ≤ 1,5 LSN; d) Cr plasmático ≤ 1,5 LSN; ou taxa de depuração de creatinina (CCr) ≥60ml/min.
• 6. Avaliação ultrassonográfica Doppler: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ limite inferior da normalidade (50%).
• 7. Os participantes devem concordar voluntariamente em participar do estudo, assinar um termo de consentimento informado e ser capazes de cumprir a visita e os procedimentos relacionados especificados no protocolo. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar ou participantes do sexo masculino cujo parceiro seja com potencial para engravidar devem tomar medidas contraceptivas eficazes durante todo o período de tratamento e por 6 meses após o término do tratamento.

Critério de exclusão:

• 1. Alergia confirmada ao cloridrato de anlotinibe e/ou seus excipientes e componentes do TQB-2450;
• 2. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >140 mmHg, pressão arterial diastólica >90 mmHg), doença cardíaca coronária de grau I ou superior, arritmia de grau I (incluindo prolongamento do intervalo QTc >450 ms em homens e >470 ms em mulheres), e insuficiência cardíaca com proteína urinária positiva;
• 3. Pacientes com clara tendência a sangramento gastrintestinal, incluindo úlceras locais ativas e sangue oculto nas fezes (++), não podem ser incluídos. Pacientes com histórico de fezes negras ou vômitos há 2 meses não podem ser incluídos;
• 4. Pacientes com função de coagulação anormal (INR > 1,5, APTT > 1,5 LSN) com tendência a sangramento;
• 5. Pacientes com múltiplos fatores que afetam a absorção de medicamentos orais (como disfagia, náuseas, vômitos, diarreia crônica e obstrução intestinal, etc.);
• 6. Pacientes com metástases do sistema nervoso central;
• 7. Mulheres grávidas ou lactantes;
• 8. Pacientes com outros tumores malignos dentro de 5 anos (excluindo carcinoma basocelular cutâneo curado e neoplasia intraepitelial cervical);
• 9. Pacientes com história de abuso de substâncias não superável ou com doença mental;
• 10. Pacientes que participaram de outro ensaio clínico de medicamento em até 4 semanas;
• 11. Pacientes que receberam inibidores de VEGFR como sorafenibe, sunitinibe ou apatinibe;
• 12. Pacientes com feridas não cicatrizadas ou fraturas;
• 13. Pacientes com função tireoidiana anormal;
• 14. Proteína na urina ≥++ ou quantidade de proteína na urina de 24 horas maior que 1,0g;
• 15. Recebeu radioterapia de foco alvo dentro de 4 semanas antes da primeira dose da terapia em estudo;
• 16. Uso de medicamentos imunossupressores dentro de 4 semanas antes da primeira dose da terapia do estudo, excluindo via nasal, inalatória ou outras vias de corticosteroides tópicos ou doses fisiológicas de corticosteroides sistêmicos (isto é, não excedendo 10 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de outros corticosteróides);
• 17. Receber vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou durante o período do estudo;
• 18. Teve grandes procedimentos cirúrgicos (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) ou feridas não cicatrizadas, feridas ou fraturas dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo;
• 19. Toxicidade de classe 0 ou 1 (excluindo perda de cabelo, anormalidades laboratoriais não clinicamente significativas e assintomáticas) que não retornou à Terminologia Geral de Eventos Adversos do National Cancer Institute 4.03 (NCI CTCAE 4.03) devido à terapia antitumoral anterior à primeira dose de terapia de estudo;
• 20. Metástases sintomáticas do sistema nervoso central e/ou meningite cancerosa são conhecidas. Indivíduos que receberam BMS anteriormente Elegível para participação no estudo se BMS permanecer estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose da terapia experimental; E os sintomas neurológicos devem ter retornado ao NCI CTCAE 4.03 nível 0 ou 1;
• 21. Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita ou história prévia de 2 anos da doença (pacientes com vitiligo, psoríase, alopecia ou doença de Graves que não necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos, hipotireoidismo requerendo apenas terapia de reposição de hormônio tireoidiano, e diabetes tipo 1 requerendo apenas terapia de reposição de insulina foram incluídos);
• 22. A comorbidade não controlada inclui, mas não está limitada a: pessoas infectadas pelo HIV (anticorpo HIV positivo). Infecções graves ativas ou mal controladas clinicamente;
• 23. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Grau II-IV da New York Heart Association) ou arritmias sintomáticas ou mal controladas.
• 24. Hipertensão arterial não controlada (pressão arterial sistólica ≥160mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100mmHg) mesmo com tratamento padrão;
• 25. Qualquer evento tromboembólico arterial, incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, ocorrido nos 6 meses anteriores à admissão para tratamento;
• 26. Desnutrição significativa, como necessidade de soluções nutricionais intravenosas; Desnutrição corrigida por mais de 4 semanas antes da primeira dose da terapia do estudo foi excluída;
• 27. Uma história de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outro tromboembolismo grave nos 3 meses anteriores à inscrição (porta de infusão intravenosa implantável ou trombose derivada de cateter ou trombose venosa superficial não foi considerada tromboembolismo "grave");
• 28. Distúrbios metabólicos não controlados ou outros órgãos não malignos ou doenças sistêmicas ou cânceres que possam levar a maior risco médico e/ou incerteza na avaliação da sobrevida;
• 29. Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou Child-Pugh grau B ou cirrose mais grave;
• 30. Uma história de íleo paralítico ou o seguinte: doença inflamatória intestinal ou enterectomia extensa (ressecção parcial do cólon ou ressecção extensa do intestino delgado com diarreia crônica), doença de Crohn, colite ulcerativa ou diarreia crônica;
• 31. Outras doenças agudas ou crônicas, distúrbios psiquiátricos ou anormalidades nos valores dos exames laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento no estudo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, classificar os pacientes como inelegíveis para participação no estudo;
• 32. Sabe-se que tem hepatite B ativa aguda ou crônica (HBsAg positivo com HBV DNA≥200 UI/mL ou ≥103 cópias/mL) ou hepatite C ativa aguda ou crônica (anticorpo HCV positivo com HCV RNA positivo);
• 33. História de perfuração gastrointestinal e/ou fístula durante os 6 meses anteriores à inclusão no estudo;
• 34. Sofre de doença pulmonar intersticial;
• 35. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando;
• 36. História conhecida de imunodeficiência primária;