Anlotinib Plus TQB2450 v kombinaci s Nab-paclitaxelem a cisplatinou jako léčba první linie u pokročilého karcinomu žlučových cest

Kritéria pro zařazení:

• 1. Věk: 18-75 let; jsou způsobilí muži i ženy.
• 2. Patologicky potvrzený neresekabilní, neléčený karcinom žlučníku nebo intrahepatální/extrahapatický cholangiokarcinom s alespoň jednou měřitelnou lézí podle RECIST v1.1. Pro analýzu biomarkerů musí být poskytnuty vzorky tkání, nejlépe nově získané tkáně. Pokud není k dispozici nově získaná tkáň, musí být poskytnuto 5-8 archivovaných parafínových řezů o tloušťce 5um.
• 3. Skóre ECOG: 0-1.
• 4. Očekávaná doba přežití ≥12 týdnů.
• 5. Normální funkce hlavních orgánů, která splňuje následující kritéria: Rutinní krevní test: a) Hb ≥ 90 g/l (bez krevní transfuze do 14 dnů); b) ANC ≥ 1,5x 10^9/L; c) PLT ≥ 80x 10^9/l; Biochemický test: a) ALB ≥ 30 g/l (bez transfuze albuminu do 14 dnů); b) ALT a AST <2,5 ULN; pokud jsou metastázy v játrech, ALT a AST ≤5ULN; c) TBIL ≤ 1,5 ULN; d) Cr v plazmě < 1,5 ULN; nebo rychlost clearance kreatininu (CCr) ≥60 ml/min.
• 6. Dopplerovské ultrazvukové hodnocení: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ dolní hranice normy (50 %).
• 7. Účastníci musí dobrovolně souhlasit s připojením ke studii, podepsat informovaný souhlas a být schopni dodržet návštěvu a související postupy uvedené v protokolu. Účastnice ve fertilním věku nebo mužští účastníci, jejichž partnerka je ve fertilním věku, musí po celou dobu léčby a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinná antikoncepční opatření.

Kritéria vyloučení:

• 1. Potvrzená alergie na anlotinib hydrochlorid a/nebo jeho pomocné látky a složky TQB-2450;
• 2. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >140 mmHg, diastolický krevní tlak >90 mmHg), koronární srdeční choroba I. nebo vyššího stupně, arytmie I. stupně (včetně prodloužení QTc intervalu >450 ms u mužů a >470 ms u žen), a srdeční selhání s pozitivním proteinem v moči;
• 3. Pacienti s jasnými tendencemi ke gastrointestinálnímu krvácení, včetně lokálních aktivních vředových lézí a skrytou krví ve stolici (++), nemohou být zahrnuti. Pacienti s anamnézou černé stolice nebo zvracení během 2 měsíců nemohou být zařazeni;
• 4. Pacienti s abnormální koagulační funkcí (INR > 1,5, APTT > 1,5 ULN) se sklonem ke krvácení;
• 5. Pacienti s více faktory ovlivňujícími perorální absorpci léčiva (jako je dysfagie, nauzea, zvracení, chronický průjem a neprůchodnost střev atd.);
• 6. Pacienti s metastázami centrálního nervového systému;
• 7. Těhotné nebo kojící ženy;
• 8. Pacienti s jinými maligními nádory do 5 let (kromě vyléčeného kožního bazaliomu a cervikální intraepiteliální neoplazie);
• 9. Pacienti s anamnézou zneužívání návykových látek, které nelze překonat, nebo s duševním onemocněním;
• 10. Pacienti, kteří se během 4 týdnů zúčastnili jiné klinické studie léčiva;
• 11. Pacienti, kteří dostávali inhibitory VEGFR, jako je sorafenib, sunitinib nebo apatinib;
• 12. Pacienti s nezhojenými ranami nebo zlomeninami;
• 13. Pacienti s abnormální funkcí štítné žlázy;
• 14. Protein v moči ≥++ nebo množství proteinu v moči za 24 hodin větší než 1,0 g;
• 15. Přijatá cílová fokusová radioterapie během 4 týdnů před první dávkou studijní terapie;
• 16. Použití imunosupresivních léků během 4 týdnů před první dávkou studijní terapie, s výjimkou nazálních, inhalačních nebo jiných způsobů podání topických kortikosteroidů nebo fyziologických dávek systémových kortikosteroidů (tj. nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních dávek jiných kortikosteroidy);
• 17. Dostat živou atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo během období studie;
• 18. měl velké chirurgické zákroky (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) nebo nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby;
• 19. Toxicita třídy 0 nebo 1 (s výjimkou vypadávání vlasů, neklinicky významných a asymptomatických laboratorních abnormalit), která se nevrátila do terminologie National Cancer Institute General Adverse Event Terminology 4.03 (NCI CTCAE 4.03) kvůli předchozí protinádorové léčbě před první dávkou studijní terapie;
• 20. Jsou známy symptomatické metastázy centrálního nervového systému a/nebo rakovinná meningitida. Subjekty, které dříve dostávaly BMS Způsobilé k účasti ve studii, pokud BMS zůstal stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou hodnocené terapie; A neurologické symptomy se musely vrátit na úroveň 0 nebo 1 NCI CTCAE 4.03;
• 21. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo předchozí 2letá anamnéza onemocnění (pacienti s vitiligem, psoriázou, alopecií nebo Graveovou chorobou, která nevyžadovala systémovou léčbu v posledních 2 letech, hypotyreóza vyžadující pouze substituční hormonální terapii štítné žlázy, a diabetes typu 1 vyžadující pouze substituční léčbu inzulínem);
• 22. Nekontrolovaná komorbidita zahrnuje, ale není omezena na: HIV-infikované osoby (HIV-protilátky pozitivní). Závažné infekce, které jsou aktivní nebo klinicky špatně kontrolované;
• 23. Symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association stupeň II-IV) nebo symptomatické nebo špatně kontrolované arytmie.
• 24. Nekontrolovaná arteriální hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg) i při standardní léčbě;
• 25. Jakákoli arteriální tromboembolická příhoda, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, se vyskytla během 6 měsíců před přijetím k léčbě;
• 26. Významná podvýživa, jako je potřeba intravenózních nutričních roztoků; Podvýživa korigovaná déle než 4 týdny před první dávkou studijní terapie byla vyloučena;
• 27. Hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jakýkoli jiný závažný tromboembolismus v anamnéze během 3 měsíců před zařazením do studie (implantovatelný port intravenózní infuze nebo trombóza odvozená z katetru nebo trombóza povrchových žil nebyla považována za „závažnou“ tromboembolii);
• 28. nekontrolované metabolické poruchy nebo jiná nezhoubná orgánová nebo systémová onemocnění nebo rakoviny, které mohou vést k vyššímu zdravotnímu riziku a/nebo nejistotě při hodnocení přežití;
• 29. Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo Child-Pugh stupeň B nebo závažnější cirhóza;
• 30. Ileus v anamnéze nebo následující: zánětlivé onemocnění střev nebo rozsáhlá enterektomie (částečná resekce tlustého střeva nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva s chronickým průjmem), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem;
• 31. Jiná akutní nebo chronická onemocnění, psychiatrické poruchy nebo abnormality hodnot laboratorních testů, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku nebo narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího klasifikovat pacienty jako nezpůsobilé pro účast na studiu;
• 32. Je známo, že má akutní nebo chronickou aktivní hepatitidu B (HBsAg pozitivní s HBV DNA≥200 IU/ml nebo ≥103 kopií/ml) nebo akutní nebo chronickou aktivní hepatitidu C (HCV protilátka pozitivní s HCV RNA pozitivní);
• 33. Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle během 6 měsíců před zařazením do studie;
• 34. trpí intersticiální plicní chorobou;
• 35. Těhotné nebo kojící pacientky;
• 36. Známá historie primární imunodeficience;