Anlotinib Plus TQB2450 in combinazione con Nab-paclitaxel e cisplatino come trattamento di prima linea per il carcinoma avanzato delle vie biliari

Criterio di inclusione:

• 1. Età: 18-75 anni; sono ammessi sia maschi che femmine.
• 2. Cancro della colecisti non trattato, patologicamente confermato, non resecabile o colangiocarcinoma intraepatico/extraapatico con almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1. Per l'analisi dei biomarcatori devono essere forniti campioni di tessuto, preferibilmente tessuto di nuova acquisizione. Se il tessuto di nuova acquisizione non è disponibile, devono essere fornite 5-8 sezioni di paraffina archiviate con uno spessore di 5um.
• 3. Punteggio ECOG: 0-1.
• 4. Periodo di sopravvivenza atteso ≥12 settimane.
• 5. Funzione normale degli organi principali, che soddisfi i seguenti criteri: Analisi del sangue di routine: a) Hb ≥ 90 g/L (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni); b) ANC ≥ 1,5x 10^9/L; c) PLT ≥ 80x 10^9/L; Test biochimico: a) ALB ≥ 30 g/L (nessuna trasfusione di albumina entro 14 giorni); b) ALT e AST <2,5ULN; in presenza di metastasi epatiche, ALT e AST ≤5ULN; c) TBIL ≤ 1,5ULN; d) Cr plasmatica ≤ 1,5ULN; o tasso di clearance della creatinina (CCr) ≥60 ml/min.
• 6. Valutazione ecografica Doppler: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ limite inferiore della norma (50%).
• 7. I partecipanti devono accettare volontariamente di partecipare allo studio, firmare un modulo di consenso informato ed essere in grado di rispettare la visita e le relative procedure specificate nel protocollo. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile o i partecipanti di sesso maschile il cui partner è in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci per tutto il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Criteri di esclusione:

• 1. Allergia confermata ad anlotinib cloridrato e/o ai suoi eccipienti e ai componenti di TQB-2450;
• 2. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica >140 mmHg, pressione arteriosa diastolica >90 mmHg), malattia coronarica di grado I o superiore, aritmia di grado I (incluso prolungamento dell'intervallo QTc >450 ms nei maschi e >470 ms nelle femmine), e insufficienza cardiaca con proteine ​​​​urinarie positive;
• 3. Pazienti con evidenti tendenze al sanguinamento gastrointestinale, incluse lesioni ulcerose locali attive e sangue occulto nelle feci (++), non possono essere inclusi. I pazienti con una storia di feci nere o vomito entro 2 mesi non possono essere inclusi;
• 4. Pazienti con funzione della coagulazione anomala (INR > 1,5, APTT > 1,5 ULN) con tendenza al sanguinamento;
• 5. Pazienti con molteplici fattori che influenzano l'assorbimento orale del farmaco (come disfagia, nausea, vomito, diarrea cronica e ostruzione intestinale, ecc.);
• 6. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale;
• 7. Donne in gravidanza o in allattamento;
• 8. Pazienti con altri tumori maligni entro 5 anni (esclusi carcinoma basocellulare cutaneo guarito e neoplasia intraepiteliale cervicale);
• 9. Pazienti con una storia di abuso di sostanze che non può essere superata o con malattia mentale;
• 10. Pazienti che hanno partecipato a un'altra sperimentazione clinica di farmaci entro 4 settimane;
• 11. Pazienti che hanno ricevuto inibitori del VEGFR come sorafenib, sunitinib o apatinib;
• 12. Pazienti con ferite non rimarginate o fratture;
• 13. Pazienti con funzionalità tiroidea anomala;
• 14. Proteine ​​urinarie ≥++ o quantità di proteine ​​urinarie delle 24 ore superiore a 1,0 g;
• 15. Ricevuto radioterapia target focus entro 4 settimane prima della prima dose della terapia in studio;
• 16. Uso di farmaci immunosoppressori nelle 4 settimane precedenti la prima dose della terapia in studio, escludendo corticosteroidi topici per via nasale, per inalazione o per altre vie o dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (ovvero, non superiori a 10 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi);
• 17. Ricevere un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o durante il periodo dello studio;
• 18. Ha subito interventi chirurgici importanti (craniotomia, toracotomia o laparotomia) o ferite non cicatrizzate, piaghe o fratture entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio;
• 19. Tossicità di classe 0 o 1 (escluse perdita di capelli, anomalie di laboratorio non clinicamente significative e asintomatiche) che non sono tornate alla terminologia generale degli eventi avversi 4.03 del National Cancer Institute (NCI CTCAE 4.03) a causa di una precedente terapia antitumorale prima della prima dose della terapia di studio;
• 20. Sono note metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale e/o meningite cancerosa. Soggetti che avevano precedentemente ricevuto BMS Idoneo per la partecipazione allo studio se BMS è rimasto stabile per almeno 4 settimane prima della prima dose della terapia sperimentale; E i sintomi neurologici devono essere tornati al livello 0 o 1 NCI CTCAE 4.03;
• 21. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta o precedente storia di malattia di 2 anni (pazienti con vitiligine, psoriasi, alopecia o morbo di Grave che non hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, ipotiroidismo che richiede solo terapia sostitutiva con ormone tiroideo, e il diabete di tipo 1 che richiedeva solo terapia insulinica sostitutiva);
• 22. La comorbilità incontrollata include, ma non è limitata a: persone con infezione da HIV (anticorpo HIV positivo). Infezioni gravi che sono attive o scarsamente controllate clinicamente;
• 23. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association Grado II-IV) o aritmie sintomatiche o scarsamente controllate.
• 24. Ipertensione arteriosa incontrollata (pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg) anche con trattamento standard;
• 25.Qualsiasi evento tromboembolico arterioso, inclusi infarto del miocardio, angina pectoris instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, verificatosi nei 6 mesi precedenti il ​​ricovero per il trattamento;
• 26. Malnutrizione significativa, come la necessità di soluzioni nutrizionali per via endovenosa; È stata esclusa la malnutrizione corretta per più di 4 settimane prima della prima dose della terapia in studio;
• 27. Una storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altra tromboembolia grave nei 3 mesi precedenti l'arruolamento (porta impiantabile di infusione endovenosa o trombosi derivata da catetere o trombosi venosa superficiale non è stata considerata tromboembolia "grave");
• 28. Disturbi metabolici incontrollati o altre malattie sistemiche o d'organo non maligne o tumori che possono comportare un rischio medico più elevato e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza;
• 29. Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o Child-Pugh grado B o cirrosi più grave;
• 30. Una storia di ileo o quanto segue: malattia infiammatoria intestinale o enterectomia estesa (resezione parziale del colon o resezione estesa dell'intestino tenue con diarrea cronica), morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica;
• 31. Altre malattie acute o croniche, disturbi psichiatrici o anomalie nei valori dei test di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, classificare i pazienti come non idonei per partecipazione allo studio;
• 32. Noto per avere epatite B attiva acuta o cronica (HBsAg positivo con HBV DNA≥200 IU/mL o ≥103 copie/mL) o epatite C attiva acuta o cronica (anticorpo HCV positivo con HCV RNA positivo);
• 33. Una storia di perforazione e/o fistola gastrointestinale nei 6 mesi precedenti l'inclusione nello studio;
• 34. Soffre di malattia polmonare interstiziale;
• 35. Pazienti donne incinte o che allattano;
• 36. Storia nota di immunodeficienza primaria;