Anlotynib Plus TQB2450 w połączeniu z Nab-paklitakselem i cisplatyną jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka dróg żółciowych

Kryteria przyjęcia:

• 1. Wiek: 18-75 lat; kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety.
• 2. Patologicznie potwierdzony nieoperacyjny, nieleczony rak pęcherzyka żółciowego lub rak dróg żółciowych wewnątrzwątrobowy/pozanarządowy z co najmniej jedną mierzalną zmianą zgodnie z RECIST v1.1. Do analizy biomarkerów należy dostarczyć próbki tkanek, najlepiej nowo pobraną tkankę. Jeśli nowo pobrana tkanka nie jest dostępna, należy dostarczyć 5-8 zarchiwizowanych skrawków parafinowych o grubości 5um.
• 3. Wynik ECOG: 0-1.
• 4. Przewidywany okres przeżycia ≥12 tygodni.
• 5. Prawidłowa czynność głównych narządów, spełniająca następujące kryteria: Rutynowe badanie krwi: a) Hb ≥ 90 g/l (brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni); b) ANC ≥ 1,5x10^9/l; c) PLT ≥ 80x10^9/L; Test biochemiczny: a) ALB ≥ 30g/L (brak transfuzji albumin w ciągu 14 dni); b) AlAT i AspAT <2,5 GGN; jeśli występują przerzuty do wątroby, ALT i AST ≤5 GGN; c) TBIL ≤ 1,5 GGN; d) Cr w osoczu ≤ 1,5 GGN; lub klirens kreatyniny (CCr) ≥60 ml/min.
• 6. Ocena ultrasonograficzna dopplerowska: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ dolna granica normy (50%).
• 7. Uczestnicy muszą dobrowolnie wyrazić zgodę na udział w badaniu, podpisać formularz świadomej zgody oraz być w stanie podporządkować się wizycie i związanym z nią procedurom określonym w protokole. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni, których partner może zajść w ciążę, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Potwierdzona alergia na chlorowodorek anlotynibu i/lub jego substancje pomocnicze oraz składniki TQB-2450;
• 2. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >140 mmHg, ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg), choroba wieńcowa stopnia I lub wyższego, zaburzenia rytmu serca I stopnia (w tym wydłużenie odstępu QTc >450 ms u mężczyzn i >470 ms u kobiet), i niewydolność serca z obecnością białka w moczu;
• 3. Pacjenci z wyraźną tendencją do krwawień z przewodu pokarmowego, w tym miejscowymi aktywnymi zmianami wrzodowymi i krwią utajoną w kale (++), nie mogą być uwzględnieni. Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 2 miesięcy występował czarny stolec lub wymioty, nie mogą być włączeni;
• 4. Pacjenci z nieprawidłową funkcją krzepnięcia (INR > 1,5, APTT > 1,5 GGN) ze skłonnością do krwawień;
• 5. Pacjenci z wieloma czynnikami wpływającymi na wchłanianie leków doustnych (takimi jak dysfagia, nudności, wymioty, przewlekła biegunka i niedrożność jelit itp.);
• 6. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego;
• 7. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• 8. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w ciągu ostatnich 5 lat (z wyłączeniem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry i śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy);
• 9. Pacjenci z historią nadużywania substancji, której nie można przezwyciężyć lub z chorobą psychiczną;
• 10. Pacjenci, którzy uczestniczyli w innym badaniu klinicznym leku w ciągu 4 tygodni;
• 11. Pacjenci, którzy otrzymywali inhibitory VEGFR, takie jak sorafenib, sunitynib lub apatynib;
• 12. Pacjenci z niezagojonymi ranami lub złamaniami;
• 13. Pacjenci z nieprawidłową czynnością tarczycy;
• 14. Białko w moczu ≥++ lub dobowa ilość białka w moczu większa niż 1,0 g;
• 15. Otrzymali radioterapię ukierunkowaną na cel w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej terapii;
• 16. Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej terapii, z wyłączeniem miejscowych kortykosteroidów podawanych donosowo, wziewnie lub innymi drogami lub fizjologicznych dawek kortykosteroidów ogólnoustrojowych (tj. nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnych dawek innych kortykosteroidy);
• 17. Otrzymać żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub w okresie badania;
• 18. Mieli poważne zabiegi chirurgiczne (kraniotomię, torakotomię lub laparotomię) lub niezagojone rany, rany lub złamania w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;
• 19. Toksyczność klasy 0 lub 1 (z wyłączeniem wypadania włosów, nieistotnych klinicznie i bezobjawowych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych), która nie powróciła zgodnie z ogólną terminologią zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute 4.03 (NCI CTCAE 4.03) z powodu wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej przed podaniem pierwszej dawki terapii studyjnej;
• 20. Znane są objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub nowotworowe zapalenie opon mózgowych. Osoby, które wcześniej otrzymały BMS Kwalifikują się do udziału w badaniu, jeśli BMS pozostawały stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką eksperymentalnej terapii; A objawy neurologiczne musiały powrócić do poziomu 0 lub 1 wg NCI CTCAE 4.03;
• 21. Czynna, stwierdzona lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna lub przebyta w ciągu ostatnich 2 lat choroba (pacjenci z bielactwem, łuszczycą, łysieniem lub chorobą Gravesa-Basedowa, którzy nie wymagali leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat, niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej, i cukrzyca typu 1 wymagająca jedynie insulinoterapii zastępczej);
• 22. Niekontrolowane choroby współistniejące obejmują między innymi: Osoby zakażone wirusem HIV (pozytywne na przeciwciała HIV). Ciężkie infekcje, które są aktywne lub słabo kontrolowane klinicznie;
• 23. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (stopień II-IV według New York Heart Association) lub objawowe lub źle kontrolowane zaburzenia rytmu serca.
• 24. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg lub rozkurczowe ≥100 mmHg) nawet przy standardowym leczeniu;
• 25. W ciągu 6 miesięcy przed przyjęciem na leczenie wystąpił jakikolwiek tętniczy incydent zakrzepowo-zatorowy, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny;
• 26. Znaczne niedożywienie, takie jak konieczność podawania dożylnych roztworów odżywczych; Wykluczono niedożywienie skorygowane przez ponad 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanej terapii;
• 27. Historia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub jakiejkolwiek innej ciężkiej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem (wszczepialny port wlewu dożylnego lub zakrzepica pochodząca z cewnika lub zakrzepica żył powierzchownych nie została uznana za „ciężką” chorobę zakrzepowo-zatorową);
• 28. Niekontrolowane zaburzenia metaboliczne lub inne niezłośliwe choroby narządowe lub ogólnoustrojowe lub nowotwory, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia;
• 29. Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub stopień B w skali Childa-Pugha lub cięższa marskość wątroby;
• 30. Historia niedrożności jelit lub następujących: choroba zapalna jelit lub rozległa enterektomia (częściowa resekcja okrężnicy lub rozległa resekcja jelita cienkiego z przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka;
• 31. Inne ostre lub przewlekłe choroby, zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, sklasyfikować pacjentów jako niekwalifikujących się do udział w badaniu;
• 32. Wiadomo, że ma ostre lub przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni z DNA HBV ≥200 IU/ml lub ≥103 kopii/ml) lub ostre lub przewlekłe czynne wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni na przeciwciała HCV i RNA HCV dodatni);
• 33. Historia perforacji i/lub przetoki żołądkowo-jelitowej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania;
• 34. Cierpi na śródmiąższową chorobę płuc;
• 35. pacjentki w ciąży lub karmiące piersią;
• 36. Znana historia pierwotnego niedoboru odporności;