Prueba del fármaco experimental contra el cáncer SLC-391 con un fármaco de inmunoterapia aprobado, pembrolizumab, para cánceres de pulmón avanzados

Criterios de inclusión:

• El sujeto da su consentimiento informado por escrito.
• Adultos ≥ 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
• La enfermedad debe ser medible según RECIST 1.1, según la evaluación del Investigador/radiólogo del Sitio(s). Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en estas lesiones.
• El sujeto tiene enfermedad localmente avanzada documentada histológica o citológicamente (Estadio IIIB o IIIC) (no candidato para resección quirúrgica, terapias locales con intención curativa o quimiorradiación definitiva) o el sujeto tiene NSCLC metastásico (Estadio IV). La estadificación se basará en el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer, octava edición. Los sujetos con adenocarcinoma, carcinoma de células grandes, carcinoma indiferenciado, carcinoma escamoso o histología mixta son elegibles. Los sujetos con un componente de células pequeñas no son elegibles.

• Fase 1b Sujetos criterios de elegibilidad adicionales:

  1. Los sujetos deben haber recibido un mínimo de un tratamiento sistémico previo para NSCLC avanzado no resecable o metastásico y progresado después de SOC anterior.
  2. Se permite un máximo de hasta 4 líneas de terapia previas en un entorno avanzado o metastásico.
  3. Los sujetos que tuvieron recurrencia o progresión de la enfermedad después de la terapia neoadyuvante o adyuvante o la quimiorradioterapia definitiva son elegibles.
  4. Los sujetos que recibieron tratamiento con una terapia dirigida aprobada/disponible para una alteración genómica procesable (incluidos, entre otros, EGFR, ALK, ROS1, KRAS, etc.) pueden participar si han documentado la progresión de la enfermedad o no pudieron tolerar la terapia dirigida aprobada. .

Notas de la fase 1b:

• La terapia dirigida para entornos avanzados se cuenta como una línea de terapia previa.
• Se permite el uso previo de un anticuerpo PD(L)-1, anti-CTLA-4 (proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos) o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la vía del punto de control inmunitario y se cuenta como una línea de terapia previa. .
• Las terapias neoadyuvantes y adyuvantes iniciadas < 12 meses antes de la primera dosis de los fármacos del estudio se contarán como una línea de terapia previa para el entorno avanzado.
• Las terapias neoadyuvantes y adyuvantes iniciadas ≥ 12 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio no se cuentan como líneas de terapia previas.
• La terapia de mantenimiento no se cuenta como una línea de terapia previa.
• Fase 2 Sujetos criterios de elegibilidad adicionales:

Cohorte 1:

1. Los tumores deben tener una expresión alta de PD-L1 (TPS ≥ 50 % según lo determinado por SOC).
2. Los sujetos son elegibles para participar si no recibieron ninguna terapia previa (SOC o de investigación) o inmunoterapia previa de ningún tipo para la enfermedad metastásica o avanzada. Ver Criterios de Exclusión 1.0.
3. Los sujetos con recurrencia o progresión de la enfermedad después de la terapia neoadyuvante o adyuvante o la quimiorradioterapia definitiva son elegibles.
4. Se permite la inmunoterapia adyuvante o neoadyuvante previa si se completó más de 12 meses antes de la recaída documentada.

Cohorte 2:

1. Los sujetos deberían haber recibido al menos 2 dosis de un anticuerpo monoclonal (mAb) anti PD(L) 1 aprobado en un entorno avanzado o metastásico.
2. La enfermedad progresiva debe documentarse durante el tratamiento o dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD(L)-1.
3. Se permite hasta un máximo de 2 líneas previas de terapia contra el cáncer aprobada en un entorno avanzado o metastásico, incluido un mAb anti-PD(L)-1 administrado como monoterapia o en combinación con otras terapias.
4. Los sujetos que recibieron tratamiento con una terapia dirigida aprobada/disponible para una alteración genómica procesable (incluidos, entre otros, EGFR, ALK, ROS1, KRAS, etc.) pueden participar si han documentado la progresión de la enfermedad o no pudieron tolerar la terapia dirigida aprobada. .
5. Los sujetos con recurrencia o progresión de la enfermedad después de la terapia neoadyuvante o adyuvante o la quimiorradioterapia definitiva son elegibles.

Cohorte 2 Notas:

• La terapia dirigida para entornos avanzados se cuenta como una línea de terapia previa.
• La terapia de mantenimiento no se cuenta como una línea de terapia previa.
• Las terapias neoadyuvantes y adyuvantes iniciadas < 12 meses antes de la primera dosis de los fármacos del estudio se contarán como una línea de terapia previa para el entorno avanzado.
• Las terapias neoadyuvantes y adyuvantes iniciadas ≥ 12 meses antes de la primera dosis de los fármacos del estudio no se cuentan como líneas de terapia previas.
• El sujeto tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Para participar en el estudio, debe existir una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente (obligatorio en la fase 2, pero los sujetos en la fase 1b pueden inscribirse en ausencia de una muestra de tejido tumoral). Las muestras de tejido se enviarán para su análisis a un laboratorio central.

• Para que los sujetos participen en el estudio, se debe cumplir con una función adecuada de los órganos, tal como se define a continuación. Las muestras de laboratorio clínico deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/µL o ≥ 1,5 × 109/L (en ausencia de apoyo de factor de crecimiento).
  2. Plaquetas ≥ 100 000/µL o 100 × 109/L (en ausencia de transfusión o apoyo de factor de crecimiento).
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 90 g/L (en ausencia de transfusión). Nota: Los criterios deben cumplirse sin una transfusión de concentrado de glóbulos rojos en las 2 semanas anteriores. Los sujetos pueden recibir una dosis estable de eritropoyetina (≥ aproximadamente 3 meses).

  4. Depuración de creatinina (CCr) ≥ 50 ml/minuto utilizando la fórmula de Cockcroft y Gault.

     Nota: La fórmula de Cockcroft y Gault (1973): CCr = ([{140 - edad} × peso]/[72 × SCr]) × 0,85 (si es mujer); donde CCr = mL/minuto; edad = años; peso = kg; SCr (creatinina sérica) = mg/dL.

  5. Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) (a menos que se diagnostique síndrome de Gilbert, en cuyo caso ≤ 3 × LSN) O bilirrubina directa ≤ 1 × LSN para participantes con bilirrubina total >1,5 × LSN.
  6. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN para sujetos con metástasis hepática).
  7. Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN; si el sujeto está recibiendo terapia anticoagulante, el PT o el INR deben estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
  8. tiempo de tromboplastina parcial activada/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 × LSN; si el sujeto está recibiendo terapia anticoagulante, el PTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

Nota: Se permiten la heparina de bajo peso molecular, la warfarina (se requiere control de INR), los anticoagulantes orales directos y los medicamentos de la clase de los anticoagulantes (p. ej., Lovenox [enoxaparina]) administrados para la trombosis venosa profunda.

• Las mujeres que no están en edad fértil deben estar documentadas y no se les realizará una prueba de embarazo ni se les exigirá que utilicen métodos anticonceptivos si cumplen una o más de las siguientes definiciones de no capacidad fértil:

  1. Amenorreica durante > 2 años sin histerectomía y ooforectomía, y un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico en la evaluación de detección.
  2. Poshisterectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real.

• 12. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo negativa (suero) dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio y cumplir con los siguientes criterios durante todo el estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio (o 30 días si se inicia una nueva terapia contra el cáncer):

  1. Está de acuerdo en seguir la orientación anticonceptiva durante todo el estudio según el protocolo.
  2. Disposición a utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio. Los 2 métodos anticonceptivos pueden ser 2 métodos de barrera o un método de barrera más un método hormonal para prevenir el embarazo. Consulte el Apéndice 4 para obtener una lista completa de los métodos anticonceptivos aceptables.
  3. Abstenerse de la donación de óvulos. Nota: Si hay alguna duda de que un sujeto no cumplirá de manera confiable con los requisitos de anticoncepción, ese sujeto no debe inscribirse.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable y abstenerse de donar esperma durante todo el estudio: desde la selección, durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio (o 30 días si es nuevo). se inicia la terapia contra el cáncer).
• Dispuesto y capaz de participar en la toma de muestras de sangre y todos los demás procedimientos requeridos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Fase 2 - Criterios de exclusión de la cohorte 1 (únicamente):

  1. Los sujetos que tienen tumores que tienen alteraciones genómicas procesables con terapia dirigida aprobada en el entorno de primera línea no son elegibles para participar.
  2. Los sujetos no son elegibles si recibieron alguna terapia previa (SOC o en investigación) para la enfermedad avanzada o metastásica, incluida la quimioterapia, la terapia dirigida o la inmunoterapia de cualquier tipo, como las siguientes: pembrolizumab, un anti-PD(L)-1 o anti- ligando de muerte programada 2 (PD-L2), o un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o co-inhibidor (p. ej., CTLA4, OX40 (superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, miembro 4), CD137 (superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral miembro 9)).
• Haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de AXL conocido, como bemcentinib (consulte la Sección 8.2.2 para ver la lista completa de inhibidores de AXL).
• Recibió tratamiento anticanceroso sistémico previo dentro de las 5 semividas o 3 semanas, lo que sea más corto, antes de comenzar la primera dosis de los fármacos del estudio. Los ejemplos de terapia anticancerígena sistémica anterior incluyen agentes citotóxicos, terapia dirigida como moléculas pequeñas, mAbs y terapia hormonal, etc.
• Recibió inmunoterapias [incluidos, entre otros, inhibidores de PD(L)-1, etc.] dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la primera dosis de los medicamentos del estudio.
• Recibió radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio o tenía antecedentes de neumonitis por radiación.

Nota: Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no requerir corticosteroides. Se permite un lavado de 1 semana después de la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).

• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.

Nota: Los sujetos que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente en investigación anterior, el seguimiento es principalmente no invasivo y el sujeto puede cumplir con requisitos del protocolo.

• No se ha recuperado a ≤ Grado 1 o al valor inicial de la toxicidad de la terapia anterior contra el cáncer.

Nota: El sujeto con neuropatía ≤ Grado 2 puede ser una excepción a este criterio y puede calificar para el estudio después de discutirlo con el Patrocinador. Los sujetos con EA relacionados con el sistema endocrino ≤ Grado 2 que requieran tratamiento o reemplazo hormonal pueden ser elegibles después de discutirlo con el Patrocinador.

Nota: Los efectos tóxicos también incluyen resultados de laboratorio que no se hayan resuelto a ≤ Grado 1. Los sujetos con alopecia ≤ Grado 2 son una excepción a este criterio.

• No se ha recuperado adecuadamente de una cirugía mayor y/o complicaciones del procedimiento antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio.
• Hemorragia pulmonar o hemoptisis > 2,5 ml de sangre dentro de las 6 semanas posteriores a la selección (o dentro de las 2 semanas si se trata el origen del sangrado).
• Recibió una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacille Calmette-Guerin y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

Nota: Se permite la administración de vacunas muertas, vacunas de ARNm y vacunas de ADN.

• Tiene un diagnóstico activo de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (más de 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o ha recibido cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

Nota: La terapia hormonal (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

• Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 2 años.

Nota: Sujetos con carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel (cáncer de piel no melanoma) tratado curativamente, neoplasia intraepitelial cervical o vaginal, cáncer de mama no invasivo in situ o cáncer de próstata localizado con un nivel de antígeno prostático específico de < 4 ng/mL (µg/L) en la selección no están excluidos. Los sujetos con otras neoplasias malignas tratadas curativamente que han tenido un intervalo libre de enfermedad > 2 años y cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con los agentes en investigación (p. ej., mantenimiento hormonal) pueden inscribirse después de la aprobación del Monitor Médico/ Patrocinador.

• Metástasis del SNC activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Podrán participar sujetos con metástasis cerebrales adecuadamente tratadas siempre que cumplan los siguientes criterios:

  1. Son radiológicamente estables (sin progresión) durante al menos 4 semanas según lo documentado por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) de detección.
  2. Clínicamente estable.
  3. No hay evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento. No requiere esteroides durante al menos 14 días antes de comenzar la primera dosis de los medicamentos del estudio (se permiten anticonvulsivos en una dosis estable). Se permiten dosis bajas de esteroides equivalentes a prednisona ≤ 10 mg por vía oral una vez al día.
  4. Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o medular.
  5. Sin evidencia de edema vasogénico significativo.
• Hipersensibilidad grave (≥ Grado 3) a pembrolizumab o SLC-391 y/o a cualquiera de los excipientes.
• Antecedentes de neumonitis no infecciosa/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2). No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.
• Antecedentes conocidos de hepatitis B (anti-HBc y HBsAg reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (ARN, cualitativo).

Nota: No se requieren pruebas de hepatitis B o C a menos que lo ordene una autoridad sanitaria local.

• Antecedentes o evidencia actual de cualquier afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave que requiera tratamiento, o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio, o no está en las mejores condiciones. interés del sujeto, en opinión del Investigador Principal (PI; también denominado Investigador). Los ejemplos incluyen, entre otros, infección activa no controlada (incluida la tuberculosis [TB]) que requiere tratamiento sistémico, anemia dependiente de transfusiones, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio reciente (dentro de los 90 días), angina inestable, trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal , síndrome de vena cava superior, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase ≥ III/IV de la New York Heart Association) y COVID-19 grave reciente.

Nota: Se requieren pruebas de TB para sujetos expuestos recientemente a personas con TB activa o que hayan viajado recientemente a áreas donde la TB es endémica.

• Presión arterial sistólica (PA) ≥ 160 mmHg o PA diastólica ≥ 100 mmHg.
• Tiene un intervalo QT corregido (QTcF) ≥ 470 mseg. Nota: Aplique la corrección Fridericia QT para calcular QTcF usando la siguiente fórmula: QTcF = QT/RR1/3 donde QT = el tiempo entre el inicio del complejo QRS y el final de la onda T y RR = el tiempo entre el inicio de un complejo QRS y el comienzo del siguiente complejo QRS.

Nota: Si un sujeto tiene un intervalo QT prolongado y se considera que la prolongación se debe a un marcapasos según lo considere el investigador (es decir, el sujeto no tiene anomalías cardíacas), el sujeto puede ser elegible para participar en el estudio después de la discusión. con el Patrocinador.

• Historia o presencia de bradicardia sostenida o sintomática (≤ 55 lpm), bloqueo de rama izquierda, arritmia ventricular excluyendo contracciones ventriculares prematuras o arritmia ventricular no controlada. Son elegibles los sujetos con una arritmia supraventricular que requiera tratamiento médico y una frecuencia ventricular normal.
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas, incluido el trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
• Incapacidad para tragar medicamentos orales y/o presencia de enfermedad gastrointestinal (GI) activa y/u otras afecciones gastrointestinales, incluida la resección intestinal, que se espera que interfieran significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de la terapia oral SLC-391 .
• Recibió radioterapia en el pulmón de > 30 Gy dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio.
• Tuvo un trasplante alogénico de tejido, médula u órgano sólido.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando. Nota: SLC se reserva el derecho de negar la inscripción de cualquier sujeto en función de posibles problemas de seguridad o factores que podrían confundir los resultados del estudio.

Nota: El investigador o el subinvestigador con licencia y médicamente calificado debe revisar y confirmar la elegibilidad antes de la primera dosis de los medicamentos del estudio.