進行性肺がんに対する承認済みの免疫療法薬ペムブロリズマブを使用した実験的抗がん薬 SLC-391 の試験

包含基準:

• 被験者は書面によるインフォームドコンセントを提出します。
• インフォームドコンセントに署名した日に 18 歳以上の成人。
• 疾患は、施設の調査員/放射線科医による評価に従って、RECIST 1.1 に従って測定可能でなければなりません。 以前に放射線照射を受けた領域にある病変は、これらの病変で進行が実証されている場合、測定可能であるとみなされます。
• -対象は、組織学的または細胞学的に証明された局所進行性（ステージIIIBまたはIIIC）疾患（外科的切除、治癒目的の局所療法、または根治的化学放射線療法の候補ではない）を有するか、または対象は転移性NSCLC（ステージIV）を有する。 病期分類は、米国癌合同委員会第 8 版に基づいて行われます。 腺癌、大細胞癌、未分化癌、扁平上皮癌、または混合組織型の被験者が対象となります。 小さな細胞成分を持つ被験者は対象外です。

• フェーズ 1b 被験者の追加の適格基準:

  1. 対象は、進行切除不能または転移性NSCLCに対して少なくとも1回の全身治療を受けており、以前のSOC後に進行したものでなければならない。
  2. 進行性または転移性の設定では、最大 4 つの以前の治療ラインが許可されます。
  3. ネオアジュバント療法またはアジュバント療法または根治的化学放射線療法後に疾患が再発または進行した被験者が適格です。
  4. 実用的なゲノム変化（EGFR、ALK、ROS1、KRASなどを含むがこれらに限定されない）に対して承認/利用可能な標的療法による治療を受けた被験者は、疾患の進行が記録されている場合、または承認された標的療法に耐えられなかった場合に参加できます。 。

フェーズ 1b のメモ:

• 高度な設定のための標的療法は、以前の治療法としてカウントされます。
• PD(L)-1、抗CTLA-4（細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4）抗体、または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物の以前の使用は許可されており、以前の治療ラインとしてカウントされます。 。
• 治験薬の初回投与前 12 か月以内に開始された術前補助療法および補助療法は、高度な設定の場合は 1 つの以前の治療ラインとしてカウントされます。
• 治験薬の初回投与の12か月以上前に開始された術前補助療法および補助療法は、以前の治療群としてカウントされません。
• 維持療法は以前の治療としてカウントされません。
• フェーズ 2 被験者の追加の適格基準:

コホート 1:

1. 腫瘍は PD-L1 発現が高くなければなりません (SOC によって決定される TPS ≥ 50%)。
2. 被験者は、進行性または転移性疾患に対する以前の治療（SOCまたは治験）またはいかなる種類の免疫療法も受けていない場合に参加資格があります。 除外基準 1.0 を参照してください。
3. ネオアジュバント療法またはアジュバント療法または根治的化学放射線療法後に疾患が再発または進行した被験者が適格です。
4. 再発が記録される 12 か月以上前に完了している場合、事前の補助免疫療法または術前補助免疫療法は許可されます。

コホート 2:

1. 被験者は、進行性または転移性の設定で承認された抗 PD(L) 1 モノクローナル抗体 (mAb) を少なくとも 2 回投与されている必要があります。
2. 進行性疾患は、治療中、または抗 PD(L)-1 mAb の最後の投与から 12 週間以内に記録する必要があります。
3. 単独療法として、または他の治療法と組み合わせて投与される抗 PD(L)-1 mAb を含む、進行または転移の状況で承認されたがん治療の過去の最大 2 ラインまでが許可されます。
4. 実用的なゲノム変化（EGFR、ALK、ROS1、KRASなどを含むがこれらに限定されない）に対して承認/利用可能な標的療法による治療を受けた被験者は、疾患の進行が記録されている場合、または承認された標的療法に耐えられなかった場合に参加できます。 。
5. ネオアジュバント療法またはアジュバント療法または根治的化学放射線療法後に疾患が再発または進行した被験者が適格です。

コホート 2 のメモ:

• 高度な設定のための標的療法は、以前の治療法としてカウントされます。
• 維持療法は以前の治療としてカウントされません。
• 治験薬の初回投与前 12 か月未満に開始された術前補助療法および補助療法は、高度な設定では 1 つ前の治療ラインとしてカウントされます。
• 治験薬の初回投与の12か月以上前に開始された術前補助療法および補助療法は、以前の治療としてカウントされません。
• 被験者の東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータスは 0 または 1 です。
• 余命は少なくとも3か月。
• 研究に参加するには、アーカイブ腫瘍組織サンプル、または以前に照射されていない腫瘍病変の新たに採取したコア生検または切除生検が存在する必要があります（フェーズ2では必須ですが、フェーズ1bの被験者は腫瘍組織サンプルが存在しない場合でも登録できます）。 組織サンプルは分析のために中央検査室に送られます。

• 被験者が研究に参加するには、以下に定義される適切な臓器機能が満たされている必要があります。 臨床検査検体は、治験薬の初回投与前 10 日以内に収集する必要があります。

  1. 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1500/μL または ≥ 1.5 × 109/L (成長因子サポートがない場合)。
  2. 血小板 ≥ 100,000/μL または 100 × 109/L (輸血または成長因子のサポートがない場合)。
  3. ヘモグロビン ≥ 9 g/dL または ≥ 90 g/L (輸血がない場合)。 注: 過去 2 週間以内に濃厚赤血球輸血を行わずに基準を満たさなければなりません。 対象は安定した用量のエリスロポエチンを服用することができます（約3か月以上）。

  4. Cockcroft と Gault の公式を使用した場合、クレアチニン クリアランス (CCr) ≥ 50 mL/分。

     注: Cockcroft と Gault の式 (1973 年): CCr = ([{140 - 年齢} × 体重]/[72 × SCr]) × 0.85 (女性の場合)。ここで、CCr = mL/分。年齢 = 歳;体重 = kg; SCr (血清クレアチニン) = mg/dL。

  5. 総ビリルビン ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) (ギルバート症候群と診断された場合を除く、その場合 ≤ 3 × ULN)、または総ビリルビン > 1.5 × ULN の参加者は直接ビリルビン ≤ 1 × ULN。
  6. アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤ 2.5 × ULN（肝転移のある被験者の場合は≤ 5× ULN）。
  7. 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) ≤ 1.5 × ULN;対象が抗凝固療法を受けている場合、PT または INR は抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である必要があります。
  8. 活性化部分トロンボプラスチン時間/部分トロンボプラスチン時間 (PTT) ≤ 1.5 × ULN;対象が抗凝固療法を受けている場合、PTT は抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である必要があります。

注: 低分子量ヘパリン、ワルファリン (INR モニタリングが必要)、直接経口抗凝固薬、および深部静脈血栓症のために投与される抗凝固薬クラスの薬剤 (Lovenox [エノキサパリン] など) は許可されています。

• 妊娠の可能性のない女性は文書化されなければならず、以下の妊娠の可能性のない定義の 1 つ以上に該当する場合、妊娠検査を受けたり、避妊を要求されたりすることはありません。

  1. 子宮摘出術および卵巣摘出術を受けずに2年以上無月経であり、スクリーニング評価で卵胞刺激ホルモン（FSH）値が閉経後の範囲にある。
  2. 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または卵管結紮術後。 卵管結紮は、実際の処置の医療記録で確認する必要があります。

• 12. 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、治験薬の初回投与前の72時間以内に妊娠検査（血清）が陰性であり、スクリーニング来院から開始してから120日後までの研究全体を通じて以下の基準を満たさなければなりません。研究薬の最後の投与（または新しいがん治療が開始された場合は30日）：

  1. プロトコールに従って、研究全体を通じて避妊指導に従うことに同意します。
  2. 研究全体を通じて 2 つの非常に効果的な避妊方法を使用する意思がある。 2 つの避妊方法は、2 つのバリア方法、またはバリア方法と妊娠を防ぐホルモン方法のいずれかになります。 許容される避妊方法の完全なリストについては、付録 4 を参照してください。
  3. 卵子提供は控えてください。 注: 被験者が避妊の要件を確実に遵守していないのではないかという疑問がある場合、その被験者は登録すべきではありません。
• 男性被験者は、試験期間中、スクリーニングから治療期間中、および治験薬の最後の投与後少なくとも120日間（新規投与の場合は30日間）は、許容可能な避妊方法を使用し、精子提供を控えることに同意しなければならない。がん治療が開始されます）。
• 採血およびその他すべての必要な研究手順に喜んで参加できる。

除外基準:

• フェーズ 2 - コホート 1 (のみ) の除外基準:

  1. 第一選択設定で承認された標的療法による実用的なゲノム変化を有する腫瘍を有する被験者は参加資格がありません。
  2. 化学療法、標的療法、または以下のようなあらゆる種類の免疫療法を含む、進行性または転移性疾患に対する以前の治療（SOC または治験）を受けた被験者は対象外です：ペムブロリズマブ、抗 PD(L)-1 または抗プログラム死リガンド 2 (PD-L2) 薬剤、または別の刺激性または共抑制性 T 細胞受容体 (例: CTLA4、OX40 (腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー 4)、CD137 (腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー) を対象とした薬剤)メンバー9))。
• ベムセンチニブなどの既知の AXL 阻害剤による事前治療を受けている (AXL 阻害剤の完全なリストについては、セクション 8.2.2 を参照)。
• -治験薬の最初の投与を開始する前に、5半減期または3週間のいずれか短い方以内に以前の全身抗がん療法を受けている。 従来の全身性抗がん療法の例には、細胞傷害性薬剤、小分子、mAb などの標的療法、ホルモン療法などが含まれます。
• -治験薬の最初の投与を開始する前の4週間以内に免疫療法[PD(L)-1阻害剤などを含むがこれらに限定されない]を受けた。
• -治験薬の初回投与から2週間以内に放射線療法を受けたことがある、または放射線肺炎の病歴がある。

注: 被験者はすべての放射線関連毒性から回復していなければならず、コルチコステロイドを必要としません。 非中枢神経系（CNS）疾患に対する緩和放射線療法（放射線療法の2週間以内）後は、1週間の休薬が許可されています。

• -現在治験薬の研究に参加しているか、参加したことがある、または治験薬の初回投与前の4週間以内に治験機器を使用したことがある。

注: 治験の追跡段階に入った被験者は、前の治験薬の最後の投与から 4 週間が経過しており、追跡は主に非侵襲的であり、被験者が次の条件に従うことができる限り参加できます。プロトコル要件。

• グレード1以下、または以前のがん治療の毒性からベースラインまで回復していない。

注: グレード 2 以下の神経障害を有する被験者は、この基準の例外となる場合があり、スポンサーとの協議後に研究の資格を得ることができる場合があります。 治療またはホルモン補充を必要とする内分泌関連 AE ≤ グレード 2 を有する被験者は、スポンサーとの協議後に適格となる場合があります。

注: 毒性効果には、グレード 1 以下に解決されなかった検査結果も含まれます。グレード 2 以下の脱毛症の被験者は、この基準の例外です。

• -治験薬の初回投与前に大手術および/または手術による合併症から十分に回復していない。
• -スクリーニング後6週間以内（出血源が治療されている場合は2週間以内）の肺出血または喀血2.5mLを超える。
• -治験薬の初回投与前の30日以内に生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンの接種を受けている。 生ワクチンの例としては、麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘/帯状疱疹（水痘）、黄熱病、狂犬病、カルメットゲラン桿菌、腸チフスワクチンなどが挙げられますが、これらに限定されません。 季節性インフルエンザ ワクチンは通常、不活化ウイルス ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン (Flu-Mist® など) は弱毒生ワクチンであるため、許可されていません。

注: 不活化ワクチン、mRNA ワクチン、DNA ワクチンの投与は許可されています。

• -免疫不全と積極的に診断されている、または全身性ステロイド療法（プレドニゾン当量1日当たり10mgを超える）を受けている、または治験薬の初回投与前の7日以内に他の形態の免疫抑制療法を受けている。
• 過去2年間に全身治療（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用）を必要とした活動性の自己免疫疾患を患っている。

注: ホルモン療法 (副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、またはコルチコステロイド補充療法など) は全身治療の一形態とは見なされず、許可されています。

• 過去 2 年以内に進行している、または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍。

注：治癒治療を受けた皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌（非黒色腫皮膚癌）、子宮頸部または膣の上皮内腫瘍、上皮内非浸潤性乳癌、または前立腺特異抗原レベルがスクリーニング時に 4 ng/mL (μg/L) 未満の場合は除外されません。 他の治癒的治療を受けた悪性腫瘍を患い、無病期間が2年以上あり、その自然歴または治療が治験薬（ホルモン維持など）に干渉する可能性がない被験者は、医療モニターの承認後に登録することができます。スポンサー。

• 既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎。 脳転移が適切に治療されている被験者は、以下の基準を満たす場合に参加できます。

  1. コンピューター断層撮影 (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) スキャンのスクリーニングによって証明されるように、少なくとも 4 週間放射線学的に安定している (進行がない) こと。
  2. 臨床的に安定しています。
  3. 新たな脳転移や拡大する脳転移の証拠はありません。 治験薬の最初の投与を開始する前の少なくとも14日間はステロイドを必要としない（安定した用量の抗けいれん薬は許可される）。 プレドニンに相当する低用量のステロイド ≤ 10 mg を 1 日 1 回経口投与することが許可されます。
  4. 頭蓋内出血や脊髄出血の既往はない。
  5. 重大な血管原性浮腫の証拠はありません。
• ペムブロリズマブ、SLC-391、および/またはその他の賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）。
• -ステロイドを必要とした非感染性肺炎/間質性肺疾患の病歴、または現在肺炎/間質性肺疾患を患っている。
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染症 (HIV 1/2 抗体) の既知の病歴。 地元の保健当局によって義務付けられていない限り、HIV 検査は必要ありません。
• -B型肝炎（抗HBcおよびHBsAg反応性）または既知の活動性C型肝炎ウイルス（RNA、定性的）感染の既知の病歴。

注: 地元の保健当局によって義務付けられていない限り、B 型肝炎または C 型肝炎の検査は必要ありません。

• 治療を必要とする重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態の病歴または現在の証拠、または研究結果を混乱させる可能性がある、研究の全期間にわたる被験者の参加を妨げる可能性がある、または最良の状態ではない可能性のある検査異常研究主任 (PI; 研究者とも呼ばれる) の意見による被験者の関心。 例には、全身療法を必要とする活動性制御不能な感染症（結核[TB]を含む）、輸血依存性貧血、最近（90日以内）の脳卒中または心筋梗塞、不安定狭心症、制御不能な大発作障害、不安定な脊髄圧迫が含まれますが、これらに限定されません。 、上大静脈症候群、症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラス≧III/IV）、および最近の重篤な新型コロナウイルス感染症（COVID-19）。

注: 結核検査は、活動性結核患者に最近曝露された被験者、または結核が流行している地域に最近旅行した被験者に対して必要です。

• 収縮期血圧 (BP) ≥ 160 mmHg または拡張期血圧 ≥ 100 mmHg。
• 補正された QT 間隔 (QTcF) ≥ 470 ミリ秒を持ちます。 注: フリデリシア QT 補正を適用して、次の式を使用して QTcF を計算します: QTcF = QT/RR1/3 ここで、QT = QRS 群の開始から T 波の終了までの時間、RR = QRS 群の開始から T 波の終了までの時間1 つの QRS 群と次の QRS 群の開始。

注: 被験者の QT 間隔が延長しており、その延長が治験責任医師が判断したペースメーカーによるものであるとみなされる場合 (つまり、被験者に心臓の異常がない場合)、被験者は話し合いの後に研究に参加する資格がある場合があります。スポンサーと一緒に。

• -持続性または症候性徐脈（≤ 55 bpm）、左脚ブロック、心室性期外収縮を除く心室性不整脈、または制御されていない心室性不整脈の病歴または存在。 治療が必要な上室性不整脈を患い、心室心拍数が正常な被験者が対象となります。
• -インフォームドコンセントを提供する、プロトコールを遵守する、または研究結果の解釈を妨げる可能性のある被験者の能力を妨げる可能性がある、既知の精神医学的障害または薬物乱用障害を含む、心理的、家族的、社会学的または地理的状態。
• 経口薬を飲み込むことができない、および/または活動性の胃腸（GI）疾患および/または経口SLC-391療法の吸収、分布、代謝、または排泄を著しく妨げると予想される腸切除を含む他の消化管疾患の存在。
• -治験薬の初回投与後6か月以内に30Gyを超える肺への放射線療法を受けた。
• 同種組織、骨髄、または固形臓器の移植を受けた。
• 妊娠中または授乳中の女性。 注: SLC は、潜在的な安全上の懸念または研究結果を混乱させる可能性のある要因に基づいて、被験者の登録を拒否する権利を留保します。

注: 治験責任医師または医学的資格を有する認可された治験分担医師は、治験薬の初回投与前に適格性を検討および確認する必要があります。