Test af eksperimentelt anti-cancer-lægemiddel SLC-391 med et godkendt immunterapilægemiddel, Pembrolizumab, til avanceret lungekræft

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersonen giver skriftligt informeret samtykke.
• Voksne ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Sygdommen skal kunne måles i henhold til RECIST 1.1, som vurderet af stedets efterforsker/radiolog. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i disse læsioner.
• Forsøgspersonen har histologisk eller cytologisk dokumenteret, lokalt fremskreden (stadium IIIB eller IIIC) sygdom (ikke kandidat til kirurgisk resektion, lokale behandlinger med helbredende hensigter eller definitiv kemoradiation), eller forsøgspersonen har metastatisk NSCLC (stadie IV). Iscenesættelse vil være baseret på American Joint Committee on Cancer, ottende udgave. Personer med adenokarcinom, storcellet karcinom, udifferentieret karcinom, pladecellekarcinom eller blandet histologi er kvalificerede. Forsøgspersoner med en lille cellekomponent er ikke kvalificerede.

• Fase 1b behandler yderligere berettigelseskriterier:

  1. Forsøgspersoner skal have modtaget mindst én tidligere systemisk behandling for fremskreden inoperabel eller metastatisk NSCLC og udviklet sig efter tidligere SOC.
  2. Maksimalt op til 4 tidligere behandlingslinjer i et avanceret eller metastatisk miljø er tilladt.
  3. Forsøgspersoner, der havde sygdomstilbagefald eller progression efter neoadjuverende eller adjuverende terapi eller definitiv kemoradiationsterapi, er kvalificerede.
  4. Forsøgspersoner, der modtog behandling med en godkendt/tilgængelig målrettet terapi for en handlingsbar genomisk ændring (herunder, men ikke begrænset til EGFR, ALK, ROS1, KRAS osv.), kan deltage, hvis de har dokumenteret sygdomsprogression eller ikke var i stand til at tolerere den godkendte målrettede terapi. .

Fase 1b noter:

• Målrettet terapi til avanceret indstilling tælles som en tidligere behandlingslinje.
• Forudgående brug af et PD(L)-1, anti-CTLA-4 (Cytotoksisk T-lymfocytassocieret protein 4) antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod immun checkpoint pathway, er tilladt og tælles som en tidligere behandlingslinje .
• Neoadjuverende og adjuverende terapier påbegyndt < 12 måneder før den/de første dosis af forsøgslægemidler vil blive talt som én tidligere behandlingslinje for fremskreden behandling.
• Neoadjuverende og adjuverende terapier påbegyndt ≥ 12 måneder før den første dosis af forsøgslægemidler tælles ikke som tidligere behandlingslinjer.
• Vedligeholdelsesterapi tælles ikke som en tidligere behandlingslinje.
• Fase 2 emner yderligere berettigelseskriterier:

Kohorte 1:

1. Tumorer skal have høj PD-L1-ekspression (TPS ≥ 50 % som bestemt af SOC).
2. Forsøgspersoner er berettiget til at deltage, hvis de ikke har modtaget nogen tidligere behandling (SOC eller undersøgelse) eller tidligere immunterapi af nogen art for fremskreden eller metastatisk sygdom. Se Eksklusionskriterier 1.0.
3. Personer med tilbagevendende eller progression af sygdommen efter neoadjuverende eller adjuverende terapi eller definitiv kemoradiationsterapi er kvalificerede.
4. Forudgående adjuverende eller neoadjuverende immunterapi er tilladt, hvis den er afsluttet mere end 12 måneder før dokumenteret tilbagefald.

Kohorte 2:

1. Forsøgspersoner bør have modtaget mindst 2 doser af et godkendt anti-PD(L)1 monoklonalt antistof (mAb) i et fremskredent eller metastatisk miljø.
2. Progressiv sygdom skal dokumenteres under behandlingen eller inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD(L)-1 mAb.
3. Op til et maksimum på 2 tidligere linjer med godkendt cancerterapi i avanceret eller metastatisk indstilling, inklusive en anti-PD(L)-1 mAb administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre terapier, er tilladt.
4. Forsøgspersoner, der modtog behandling med en godkendt/tilgængelig målrettet terapi for en handlingsbar genomisk ændring (herunder, men ikke begrænset til EGFR, ALK, ROS1, KRAS osv.), kan deltage, hvis de har dokumenteret sygdomsprogression eller ikke var i stand til at tolerere den godkendte målrettede terapi. .
5. Personer med tilbagevendende eller progression af sygdommen efter neoadjuverende eller adjuverende terapi eller definitiv kemoradiationsterapi er kvalificerede.

Kohorte 2-noter:

• Målrettet terapi til avanceret indstilling tælles som en tidligere behandlingslinje.
• Vedligeholdelsesterapi tælles ikke som en tidligere behandlingslinje.
• Neoadjuverende og adjuverende terapier påbegyndt < 12 måneder før første dosis af forsøgslægemidler vil blive talt som én tidligere behandlingslinje for avanceret behandling.
• Neoadjuverende og adjuverende terapier påbegyndt ≥ 12 måneder før første dosis af forsøgslægemidler tælles ikke som tidligere behandlingslinjer.
• Emnet har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Forventet levetid på mindst 3 måneder.
• En arkival tumorvævsprøve eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet, skal eksistere for at deltage i undersøgelsen (obligatorisk i fase 2, men forsøgspersoner i fase 1b kan blive tilmeldt i fravær af en tumorvævsprøve). Vævsprøver vil blive sendt til analyse til et centralt laboratorium.

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor skal være opfyldt for at forsøgspersoner kan deltage i undersøgelsen. Kliniske laboratorieprøver skal indsamles inden for 10 dage før første dosis af forsøgslægemidler:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/µL eller ≥ 1,5 × 109/L (i fravær af vækstfaktorstøtte).
  2. Blodplader ≥ 100.000/µL eller 100 × 109/L (i fravær af transfusion eller vækstfaktorstøtte).
  3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 90 g/L (i fravær af transfusion). Bemærk: Kriterierne skal opfyldes uden pakket røde blodlegemer inden for de foregående 2 uger. Forsøgspersoner kan have en stabil dosis af erythropoietin (≥ ca. 3 måneder).

  4. Kreatininclearance (CCr) ≥ 50 ml/minut ved brug af Cockcroft og Gault-formlen.

     Bemærk: Cockcroft og Gault-formlen (1973): CCr = ([{140 - alder} × vægt]/[72 × SCr]) × 0,85 (hvis hun); hvor CCr = ml/minut; alder = år; vægt = kg; SCr (serumkreatinin) = mg/dL.

  5. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (medmindre en diagnose af Gilberts syndrom, i hvilket tilfælde ≤ 3 × ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ 1 × ULN for deltagere med total bilirubin >1,5 × ULN.
  6. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN for forsøgspersoner med levermetastaser).
  7. International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN; hvis forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, bør PT eller INR ligge inden for det terapeutiske område for den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.
  8. Aktiveret partiel tromboplastintid/partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 × ULN; hvis forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, bør PTT ligge inden for det terapeutiske område for den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.

Bemærk: Heparin med lav molekylvægt, warfarin (INR-overvågning påkrævet), direkte orale antikoagulantia og lægemidler i antikoagulantklassen (f.eks. Lovenox [enoxaparin]) administreret til dyb venetrombose er tilladt.

• Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, skal dokumenteres og vil ikke blive testet for graviditet eller forpligtet til at bruge prævention, hvis de opfylder en eller flere af følgende definitioner af ikke-fertilitet:

  1. Amenorrheic i > 2 år uden hysterektomi og oophorektomi, og en follikelstimulerende hormon (FSH) værdi i det postmenopausale område efter screeningsevaluering.
  2. Post-hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ligering. Tubal ligering skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure.

• 12. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ graviditetstest (serum) inden for 72 timer før første dosis af forsøgslægemidler og opfylde følgende kriterier gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter sidste dosis af forsøgslægemidler (eller 30 dage, hvis ny kræftbehandling påbegyndes):

  1. Indvilliger i at følge præventionsvejledning gennem hele undersøgelsen i henhold til protokol.
  2. Villig til at bruge 2 meget effektive præventionsmetoder gennem hele studiet. De 2 præventionsmetoder kan enten være 2 barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode til forebyggelse af graviditet. Se bilag 4 for en komplet liste over acceptable præventionsmetoder.
  3. Afstå fra ægdonation. Bemærk: Hvis der er spørgsmål om, at et forsøgsperson ikke pålideligt vil overholde kravene til prævention, bør det pågældende forsøgsperson ikke tilmeldes.
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode og afstå fra sæddonation under hele undersøgelsen: fra screening, i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (eller 30 dage, hvis det er nyt) kræftbehandling påbegyndes).
• Villig og i stand til at deltage i blodprøvetagning og alle andre nødvendige undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Fase 2 - Eksklusionskriterier for kohorte 1 (kun):

  1. Forsøgspersoner har tumorer, der har handlingsbare genomiske ændringer med godkendt målrettet terapi i første linje, er ikke berettiget til at deltage.
  2. Forsøgspersoner er ikke kvalificerede, hvis de har modtaget nogen tidligere behandling (SOC eller undersøgelse) for fremskreden eller metastatisk sygdom, herunder kemoterapi, målrettet terapi eller immunterapi af nogen art, såsom følgende: pembrolizumab, en anti-PD(L)-1 eller anti- programmeret dødsligand 2 (PD-L2) middel eller et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA4, OX40 (tumornekrosefaktorreceptor-superfamilie, medlem 4), CD137 (tumornekrosefaktorreceptor-superfamilie medlem 9)).
• Gennemgået forudgående behandling med en kendt AXL-hæmmer såsom bemcentinib (se afsnit 8.2.2 for en komplet liste over AXL-hæmmere).
• Modtaget forudgående systemisk anticancerbehandling inden for 5 halveringstider eller 3 uger, alt efter hvad der er kortere, før påbegyndelse af den første dosis af forsøgslægemidler. Eksempler på tidligere systemisk anticancerterapi omfatter cytotoksiske midler, målrettet terapi såsom små molekyler, mAbs og hormonbehandling osv.
• Modtog immunterapier [inklusive men ikke begrænset til PD(L)-1-hæmmere osv.] inden for 4 uger før påbegyndelse af den første dosis af forsøgslægemidler.
• Modtog forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter den første dosis af forsøgslægemidler eller havde en historie med strålingspneumonitis.

Bemærk: Forsøgspersoner skal være kommet sig efter alle strålingsrelaterede toksiciteter og skal ikke have kortikosteroider. En 1 uges udvaskning er tilladt efter palliativ stråling (≤ 2 ugers strålebehandling) for ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom.

• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

Bemærk: Forsøgspersoner, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel, opfølgningen er primært ikke-invasiv, og forsøgspersonen kan overholde protokolkrav.

• Er ikke kommet sig til ≤ grad 1 eller til baseline fra tidligere toksicitet i cancerterapi.

Bemærk: Forsøgsperson med ≤ Grad 2 neuropati kan være en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen efter diskussion med sponsor. Forsøgspersoner med endokrin-relaterede bivirkninger ≤ grad 2, der kræver behandling eller hormonudskiftning, kan være kvalificerede efter drøftelse med sponsor.

Bemærk: Toksiske effekter omfatter også laboratorieresultater, der ikke er løst til ≤ grad 1. Forsøgspersoner med ≤ grad 2 alopeci er en undtagelse fra dette kriterium.

• Er ikke kommet sig tilstrækkeligt efter større operation og/eller komplikationer fra proceduren forud for den første dosis af undersøgelseslægemidler.
• Lungeblødning eller hæmoptyse > 2,5 ml blod inden for 6 uger efter screening (eller inden for 2 uger, hvis kilden til blødning er behandlet).
• Modtog en levende eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidler. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacille Calmette-Guerin og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner er generelt dræbte virusvacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

Bemærk: Administration af dræbte vacciner, mRNA-vacciner og DNA-vacciner er tilladt.

• Har en aktiv diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling (over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller har modtaget enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgslægemidler.
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling i de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).

Bemærk: Hormonbehandling (f.eks. thyroxin-, insulin- eller kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.

• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 2 år.

Bemærk: Personer med kurativt behandlet basal- eller pladecellekarcinom i huden (non-melanom hudkræft), cervikal eller vaginal intra-epitelial neoplasi, non-invasiv brystkræft in situ eller lokaliseret prostatacancer med et prostataspecifikt antigenniveau på < 4 ng/ml (µg/L) ved screening er ikke udelukket. Forsøgspersoner med andre kurativt behandlede maligne sygdomme, som har haft et > 2-årigt sygdomsfrit interval, og hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med forsøgsmidler (f.eks. hormonvedligeholdelse), kan tilmeldes efter godkendelse af lægemonitoren/ Sponsor.

• Kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tilstrækkeligt behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de opfylder følgende kriterier:

  1. Er radiologisk stabile (ingen progression) i mindst 4 uger som dokumenteret ved screening af computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning.
  2. Klinisk stabil.
  3. Ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser. Kræver ikke steroider i mindst 14 dage før start af første dosis af forsøgslægemidler (antikonvulsiva i en stabil dosis er tilladt). Lavdosis steroider svarende til prednison ≤ 10 mg oralt én gang dagligt er tilladt.
  4. Ingen historie med intrakraniel eller rygmarvsblødning.
  5. Ingen tegn på signifikant vasogent ødem.
• Svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for pembrolizumab eller SLC-391 og/eller eventuelle hjælpestoffer.
• En historie med ikke-infektiøs pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• En kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV 1/2 antistoffer). Ingen hiv-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• Kendt historie med hepatitis B (Anti-HBc og HBsAg reaktiv) eller kendt aktiv hepatitis C virus (RNA, kvalitativ) infektion.

Bemærk: Der kræves ingen test for hepatitis B eller C, medmindre det er påbudt af en lokal sundhedsmyndighed.

• En historie eller aktuelt bevis på en alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der kræver behandling, eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i den bedste emnets interesse, efter hovedefterforskerens (PI; også benævnt investigator). Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, aktiv ukontrolleret infektion (herunder tuberkulose [TB]), der kræver systemisk terapi, transfusionsafhængig anæmi, nylig (inden for 90 dage) slagtilfælde eller myokardieinfarkt, ustabil angina, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression , superior vena cava syndrom, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse ≥ III/IV) og nylig alvorlig COVID-19.

Bemærk: TB-test er påkrævet for forsøgspersoner, der for nylig er blevet udsat for personer med aktiv TB, eller som for nylig har rejst til områder, hvor TB er endemisk.

• Systolisk blodtryk (BP) ≥ 160 mmHg eller diastolisk BP ≥ 100 mmHg.
• Har et korrigeret QT-interval (QTcF) ≥ 470 msek. Bemærk: Anvend Fridericia QT-korrektionen til at beregne QTcF ved hjælp af følgende formel: QTcF = QT/RR1/3 hvor QT = tiden mellem starten af ​​QRS-komplekset og slutningen af ​​T-bølgen og RR = tiden mellem starten af ét QRS-kompleks og starten på det næste QRS-kompleks.

Bemærk: Hvis en forsøgsperson har et forlænget QT-interval, og forlængelsen anses for at skyldes en pacemaker som vurderet af investigator (dvs. forsøgspersonen ellers ikke har nogen hjerteabnormaliteter), kan forsøgspersonen være berettiget til at deltage i undersøgelsen efter diskussion med sponsoren.

• Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende eller symptomatisk bradykardi (≤ 55 bpm), venstre grenblok, ventrikulær arytmi eksklusive for tidlige ventrikulære kontraktioner eller ukontrolleret ventrikulær arytmi. Personer med en supraventrikulær arytmi, der kræver medicinsk behandling og en normal ventrikulær frekvens er kvalificerede.
• Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, herunder kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der kan forstyrre forsøgspersonens evne til at give informeret samtykke, overholde protokollen eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne.
• Manglende evne til at sluge oral medicin og/eller tilstedeværelsen af ​​aktiv gastrointestinal (GI) sygdom og/eller andre GI-tilstande, herunder tarmresektion, som forventes at interferere signifikant med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af oral SLC-391-behandling .
• Modtog strålebehandling til lungen, der er > 30 Gy inden for 6 måneder efter første dosis af undersøgelseslægemidler.
• Havde en allogen vævs-, marv- eller fastorgantransplantation.
• Kvinder, der er gravide eller ammer. Bemærk: SLC forbeholder sig retten til at afvise enhver tilmelding af emner baseret på potentielle sikkerhedsproblemer eller faktorer, der kan forvirre undersøgelsesresultaterne.

Bemærk: Investigatoren eller den licenserede, medicinsk kvalificerede underinvestigator skal gennemgå og bekræfte berettigelsen før den første dosis af forsøgslægemidlet.