Тестирование экспериментального противоракового препарата SLC-391 с одобренным препаратом для иммунотерапии пембролизумабом при распространенном раке легкого

Критерии включения:

• Субъект дает письменное информированное согласие.
• Взрослые ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Заболевание должно поддаваться измерению в соответствии с RECIST 1.1, по оценке исследователя/радиолога участка(ов). Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в этих поражениях продемонстрировано прогрессирование.
• Субъект имеет гистологически или цитологически подтвержденное местно-распространенное (стадия IIIB или IIIC) заболевание (не кандидат на хирургическую резекцию, местную терапию с целью излечения или окончательное химиолучевое лечение) или у субъекта метастатический НМРЛ (стадия IV). Постановка будет основана на Американском объединенном комитете по раку, восьмое издание. Подходят субъекты с аденокарциномой, крупноклеточной карциномой, недифференцированной карциномой, плоскоклеточной карциномой или смешанной гистологией. Субъекты с мелкоклеточным компонентом не подходят.

• Фаза 1b Субъекты дополнительные критерии приемлемости:

  1. Субъекты должны пройти как минимум одно предшествующее системное лечение распространенного нерезектабельного или метастатического НМРЛ и прогрессировать после предыдущего SOC.
  2. Разрешено максимум до 4 предшествующих линий терапии в запущенных или метастатических условиях.
  3. Субъекты, у которых был рецидив или прогрессирование заболевания после неоадъювантной или адъювантной терапии или радикальной химиолучевой терапии, имеют право на участие.
  4. Субъекты, получившие лечение одобренной/доступной таргетной терапией для действенного изменения генома (включая, помимо прочего, EGFR, ALK, ROS1, KRAS и т. д.), могут участвовать, если у них задокументировано прогрессирование заболевания или они не переносят утвержденную таргетную терапию. .

Примечания к этапу 1b:

• Таргетная терапия для расширенных настроек считается предшествующей терапией.
• Предварительное использование антител против PD(L)-1, анти-CTLA-4 (белок 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами) или любых других антител или препаратов, которые специально воздействуют на пути иммунных контрольных точек, разрешено и считается предшествующей линией терапии. .
• Неоадъювантная и адъювантная терапия, начатая менее чем за 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата (препаратов), будет учитываться как одна предшествующая линия терапии для расширенных настроек.
• Неоадъювантная и адъювантная терапия, начатая за ≥ 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата (препаратов), не считается предшествующей терапией.
• Поддерживающая терапия не считается предшествующей терапией.
• Фаза 2 Дополнительные критерии приемлемости субъектов:

Группа 1:

1. Опухоли должны иметь высокую экспрессию PD-L1 (TPS ≥ 50% по определению SOC).
2. Субъекты имеют право на участие, если они не получали какой-либо предшествующей терапии (SOC или исследуемой) или предшествующей иммунотерапии любого типа для запущенного или метастатического заболевания. См. Критерии исключения 1.0.
3. Подходят субъекты с рецидивом или прогрессированием заболевания после неоадъювантной или адъювантной терапии или окончательной химиолучевой терапии.
4. Предварительная адъювантная или неоадъювантная иммунотерапия разрешена, если она завершена более чем за 12 месяцев до подтвержденного рецидива.

Когорта 2:

1. Субъекты должны были получить по крайней мере 2 дозы утвержденного моноклонального антитела (mAb) против PD(L) 1 при запущенных или метастатических заболеваниях.
2. Прогрессирование заболевания должно быть задокументировано во время лечения или в течение 12 недель после введения последней дозы mAb против PD(L)-1.
3. Разрешено не более 2 предшествующих линий одобренной терапии рака в запущенных или метастатических условиях, включая моноклональные антитела против PD(L)-1, вводимые либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими видами терапии.
4. Субъекты, получившие лечение одобренной/доступной таргетной терапией для действенного изменения генома (включая, помимо прочего, EGFR, ALK, ROS1, KRAS и т. д.), могут участвовать, если у них задокументировано прогрессирование заболевания или они не переносят утвержденную таргетную терапию. .
5. Подходят субъекты с рецидивом или прогрессированием заболевания после неоадъювантной или адъювантной терапии или окончательной химиолучевой терапии.

Когорта 2 Примечания:

• Таргетная терапия для расширенных настроек считается предшествующей терапией.
• Поддерживающая терапия не считается предшествующей терапией.
• Неоадъювантная и адъювантная терапия, начатая менее чем за 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата (препаратов), будет учитываться как одна предшествующая линия терапии для расширенных настроек.
• Неоадъювантная и адъювантная терапия, начатая за ≥ 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата (препаратов), не считается предшествующей терапией.
• Субъект имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
• Для участия в исследовании должен существовать архивный образец опухолевой ткани или недавно полученная основная или эксцизионная биопсия опухолевого поражения, ранее не облученного (обязательно на фазе 2, но субъекты на фазе 1b могут быть зачислены в отсутствие образца опухолевой ткани). Образцы тканей будут отправлены на анализ в центральную лабораторию.

• Для участия субъектов в исследовании необходимо обеспечить адекватную функцию органов, как определено ниже. Клинические лабораторные образцы должны быть собраны в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата (препаратов):

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл или ≥ 1,5 × 109/л (при отсутствии поддержки факторами роста).
  2. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл или 100 × 109/л (при отсутствии переливания или поддержки факторами роста).
  3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 90 г/л (при отсутствии трансфузии). Примечание. Критерии должны быть соблюдены без переливания эритроцитарной массы в течение предшествующих 2 недель. Субъекты могут принимать стабильную дозу эритропоэтина (примерно ≥ 3 месяцев).

  4. Клиренс креатинина (CCr) ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта.

     Примечание. Формула Кокрофта и Голта (1973): CCr = ([{140 - возраст} × вес]/[72 × SCr]) × 0,85 (для женщин); где CCr = мл/мин; возраст = годы; вес = кг; SCr (креатинин сыворотки) = мг/дл.

  5. Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) (если не установлен диагноз синдрома Жильбера, в этом случае ≤ 3 × ВГН) ИЛИ прямой билирубин ≤ 1 × ВГН для участников с общим билирубином > 1,5 × ВГН.
  6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень).
  7. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН; если субъект получает антикоагулянтную терапию, ПВ или МНО должны находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
  8. Активированное частичное тромбопластиновое время/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН; если субъект получает антикоагулянтную терапию, ПТВ должно быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.

Примечание. Разрешены низкомолекулярный гепарин, варфарин (требуется мониторинг МНО), пероральные антикоагулянты прямого действия и препараты класса антикоагулянтов (например, ловенокс [эноксапарин]), применяемые при тромбозе глубоких вен.

• Женщины, не способные к деторождению, должны быть задокументированы и не будут проходить тестирование на беременность или обязаны использовать противозачаточные средства, если они соответствуют одному или нескольким из следующих определений неспособности к деторождению:

  1. Аменорея в течение > 2 лет без гистерэктомии и овариэктомии, а также значение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне при скрининговой оценке.
  2. После гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или перевязки маточных труб. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями фактической процедуры.

• 12. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность (сыворотка) в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата (препаратов) и соответствовать следующим критериям на протяжении всего исследования, начиная со скринингового визита и в течение 120 дней после него. последняя доза исследуемого(ых) препарата(ов) (или 30 дней, если начата новая противораковая терапия):

  1. Соглашается следовать рекомендациям по контрацепции на протяжении всего исследования в соответствии с протоколом.
  2. Готовы использовать 2 высокоэффективных метода контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования. 2 метода контроля над рождаемостью могут быть либо 2 барьерными методами, либо барьерным методом плюс гормональный метод предотвращения беременности. Полный список допустимых методов контроля рождаемости см. в Приложении 4.
  3. Воздержитесь от донорства яйцеклеток. Примечание. Если есть какие-либо сомнения в том, что субъект не будет надежно соответствовать требованиям в отношении контрацепции, этот субъект не должен быть зачислен.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование приемлемого метода контрацепции и воздерживаться от донорства спермы на протяжении всего исследования: во время скрининга, в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата (или) (или 30 дней, если новая начинают лечение рака).
• Желание и возможность участвовать в заборе крови и всех других необходимых процедурах исследования.

Критерий исключения:

• Фаза 2 - когорта 1 (только) критерии исключения:

  1. Субъекты с опухолями, которые имеют действенные геномные изменения с утвержденной таргетной терапией в условиях первой линии, не имеют права участвовать.
  2. Субъекты не имеют права, если они получали какую-либо предшествующую терапию (SOC или экспериментальную) по поводу распространенного или метастатического заболевания, включая химиотерапию, таргетную терапию или иммунотерапию любого типа, например: пембролизумаб, анти-PD(L)-1 или анти- агент с лигандом запрограммированной смерти 2 (PD-L2) или агент, направленный на другой стимулирующий или коингибирующий рецептор Т-клеток (например, CTLA4, OX40 (суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 4), CD137 (суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли член 9)).
• Проходил предварительное лечение известным ингибитором AXL, таким как бемцентиниб (полный список ингибиторов AXL см. в Разделе 8.2.2).
• Получал предшествующую системную противораковую терапию в течение 5 периодов полувыведения или 3 недель, в зависимости от того, что короче, до начала приема первой дозы исследуемого препарата (препаратов). Примеры предшествующей системной противоопухолевой терапии включают цитотоксические агенты, таргетную терапию, такую ​​как малые молекулы, моноклональные антитела, гормональную терапию и т. д.
• Получал иммунотерапию [включая, помимо прочего, ингибиторы PD(L)-1 и т. д.] в течение 4 недель до начала приема первой дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата (препаратов) или имел в анамнезе радиационный пневмонит.

Примечание: Субъекты должны оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, и им не требуются кортикостероиды. После паллиативной лучевой терапии (≤ 2 недель лучевой терапии) разрешен 1-недельный вымывание при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата (препаратов).

Примечание. Субъекты, которые вступили в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента, последующее наблюдение в основном неинвазивно, и субъект может соблюдать требования протокола.

• Не восстановился до ≤ степени 1 или до исходного уровня после предшествующей токсичности противоопухолевой терапии.

Примечание. Субъект с невропатией ≤ 2 степени может быть исключением из этого критерия и может соответствовать требованиям для участия в исследовании после обсуждения со спонсором. Субъекты с эндокринными НЯ ≤ 2 степени, требующими лечения или заместительной гормональной терапии, могут иметь право на участие после обсуждения со Спонсором.

Примечание. Токсические эффекты также включают результаты лабораторных исследований, которые не были разрешены до степени ≤ 1. Субъекты с алопецией степени ≤ 2 являются исключением из этого критерия.

• Не восстановился должным образом после серьезной хирургической операции и/или осложнений после процедуры до введения первой дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Легочное кровотечение или кровохарканье > 2,5 мл крови в течение 6 недель после скрининга (или в течение 2 недель, если источник кровотечения лечится).
• Получили живую или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата (препаратов). Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа обычно представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

Примечание. Разрешается введение убитых вакцин, мРНК-вакцин и ДНК-вакцин.

• Имеет активный диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию (более 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или получал любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

Примечание. Гормональная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.

• Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 2 лет.

Примечание. Субъекты с радикально пролеченным базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи (немеланомный рак кожи), цервикальной или вагинальной интраэпителиальной неоплазией, неинвазивным раком молочной железы in situ или локализованным раком предстательной железы с уровнем простат-специфического антигена < 4 нг/мл (мкг/л) при скрининге не исключаются. Субъекты с другими радикально леченными злокачественными новообразованиями, у которых был > 2-летний период без признаков заболевания и чье естественное течение или лечение не могут повлиять на исследуемые агенты (например, поддерживающая гормональная терапия), могут быть зачислены после одобрения Медицинским наблюдателем / Спонсор.

• Известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Субъекты с адекватно пролеченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они соответствуют следующим критериям:

  1. Рентгенологически стабильны (нет прогрессирования) в течение не менее 4 недель, что подтверждено скрининговой компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ).
  2. Клинически стабилен.
  3. Нет признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг. Не требует приема стероидов как минимум за 14 дней до начала приема первой дозы исследуемого препарата (препаратов) (разрешены противосудорожные препараты в стабильной дозе). Разрешены низкие дозы стероидов, эквивалентные преднизолону ≤ 10 мг перорально один раз в день.
  4. Внутричерепных или спинномозговых кровоизлияний в анамнезе нет.
  5. Нет признаков значительного вазогенного отека.
• Тяжелая гиперчувствительность (≥ 3 степени) к пембролизумабу или SLC-391 и/или любым вспомогательным веществам.
• Наличие в анамнезе неинфекционного пневмонита/интерстициального заболевания легких, требующего применения стероидов, или текущего пневмонита/интерстициального заболевания легких.
• Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2). Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.
• Известный анамнез гепатита В (анти-HBc и HBsAg-реактивный) или известного активного вируса гепатита С (РНК, качественный) инфекции.

Примечание. Тестирование на гепатит B или C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.

• Наличие в анамнезе или текущих данных о любом тяжелом остром или хроническом медицинском или психиатрическом заболевании, требующем лечения, или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не в лучшем виде. интерес испытуемого, по мнению главного исследователя (PI; также именуемый исследователем). Примеры включают, но не ограничиваются, активную неконтролируемую инфекцию (включая туберкулез [ТБ]), требующую системной терапии, трансфузионно-зависимую анемию, недавний (в течение 90 дней) инсульт или инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, неконтролируемые большие судорожные припадки, нестабильную компрессию спинного мозга. , синдром верхней полой вены, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс ≥ III/IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) и недавно перенесенный тяжелый COVID-19.

Примечание. Тестирование на ТБ требуется для лиц, недавно контактировавших с людьми с активным ТБ, или недавно побывавших в районах, эндемичных по ТБ.

• Систолическое артериальное давление (АД) ≥ 160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт.ст.
• Имеет скорректированный интервал QT (QTcF) ≥ 470 мс. Примечание. Примените поправку Fridericia QT для расчета QTcF по следующей формуле: QTcF = QT/RR1/3, где QT = время между началом комплекса QRS и окончанием зубца T, а RR = время между началом зубца T. один комплекс QRS и начало следующего комплекса QRS.

Примечание. Если у субъекта удлинен интервал QT и, по мнению исследователя, это удлинение связано с кардиостимулятором (т. е. в остальном у субъекта нет сердечных аномалий), субъект может быть допущен к участию в исследовании после обсуждения. со Спонсором.

• История или наличие устойчивой или симптоматической брадикардии (≤ 55 ударов в минуту), блокады левой ножки пучка Гиса, желудочковой аритмии, за исключением преждевременных сокращений желудочков, или неконтролируемой желудочковой аритмии. Субъекты с суправентрикулярной аритмией, требующей медицинского лечения, и нормальной частотой желудочковых сокращений имеют право на участие.
• Психологические, семейные, социологические или географические условия, включая известное психическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать способности субъекта дать информированное согласие, соблюдать протокол или помешать интерпретации результатов исследования.
• Неспособность проглатывать пероральные препараты и/или наличие активного заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и/или других желудочно-кишечных заболеваний, включая резекцию кишечника, которые, как ожидается, будут значительно мешать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению пероральной терапии SLC-391. .
• Получил лучевую терапию легких > 30 Гр в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Была пересажена аллогенная ткань, костный мозг или паренхиматозный орган.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью. Примечание. Компания SLC оставляет за собой право отказать в регистрации любому субъекту на основании потенциальных проблем безопасности или факторов, которые могут исказить результаты исследования.

Примечание. Исследователь или лицензированный суб-исследователь с медицинской квалификацией должен проверить и подтвердить право на участие до первой дозы исследуемого препарата (препаратов).