Experimenteel antikankergeneesmiddel SLC-391 testen met een goedgekeurd immunotherapiemedicijn, Pembrolizumab, voor geavanceerde longkanker

Inclusiecriteria:

• De proefpersoon geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• Volwassenen ≥ 18 jaar oud op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Ziekte moet meetbaar zijn volgens RECIST 1.1, zoals beoordeeld door de locatie(s) Onderzoeker/radioloog. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in deze laesies is aangetoond.
• Proefpersoon heeft histologisch of cytologisch gedocumenteerde, lokaal gevorderde (stadium IIIB of IIIC) ziekte (geen kandidaat voor chirurgische resectie, lokale therapieën met curatieve intentie of definitieve chemoradiatie) of de proefpersoon heeft gemetastaseerd NSCLC (stadium IV). Staging zal gebaseerd zijn op de American Joint Committee on Cancer, Eighth Edition. Onderwerpen met adenocarcinoom, grootcellig carcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, plaveiselcarcinoom of gemengde histologie komen in aanmerking. Proefpersonen met een kleincellig bestanddeel komen niet in aanmerking.

• Fase 1b Onderwerpen aanvullende subsidiabiliteitscriteria:

  1. Proefpersonen moeten minimaal één eerdere systemische behandeling hebben ondergaan voor gevorderde inoperabele of gemetastaseerde NSCLC en progressie vertonen na eerdere SOC.
  2. Maximaal 4 eerdere therapielijnen in een gevorderde of gemetastaseerde setting zijn toegestaan.
  3. Proefpersonen met een recidief of progressie van de ziekte na neoadjuvante of adjuvante therapie of definitieve chemoradiatietherapie komen in aanmerking.
  4. Proefpersonen die een behandeling hebben ondergaan met een goedgekeurde/beschikbare gerichte therapie voor een werkbare genomische wijziging (inclusief maar niet beperkt tot EGFR, ALK, ROS1, KRAS, enz.) kunnen deelnemen als ze gedocumenteerde ziekteprogressie hebben of de goedgekeurde gerichte therapie niet konden verdragen .

Fase 1b Opmerkingen:

• Gerichte therapie voor geavanceerde instellingen wordt geteld als een eerdere therapielijn.
• Voorafgaand gebruik van een PD(L)-1, anti-CTLA-4 (Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4) antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op de immuuncontrolepuntroute is toegestaan ​​en wordt geteld als een eerdere therapielijn .
• Neoadjuvante en adjuvante therapieën die < 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en) zijn gestart, worden geteld als één eerdere therapielijn voor geavanceerde setting.
• Neoadjuvante en adjuvante therapieën die ≥ 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) zijn gestart, worden niet meegeteld als eerdere therapielijnen.
• Onderhoudstherapie wordt niet meegeteld als een eerdere therapielijn.
• Fase 2 Onderwerpen aanvullende subsidiabiliteitscriteria:

Cohort 1:

1. Tumoren moeten een hoge PD-L1-expressie hebben (TPS ≥ 50% zoals bepaald door SOC).
2. Proefpersonen komen in aanmerking voor deelname als ze geen eerdere therapie (SOC of onderzoek) of eerdere immunotherapie van welke aard dan ook hebben gekregen voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Zie Uitsluitingscriteria 1.0.
3. Personen met ziekterecidief of -progressie na neoadjuvante of adjuvante therapie of definitieve chemoradiatietherapie komen in aanmerking.
4. Voorafgaande adjuvante of neoadjuvante immunotherapie is toegestaan ​​indien deze meer dan 12 maanden vóór gedocumenteerde terugval is voltooid.

Cohort 2:

1. Proefpersonen moeten ten minste 2 doses van een goedgekeurd anti-PD(L)1-monoklonaal antilichaam (mAb) hebben gekregen in een gevorderde of gemetastaseerde setting.
2. Progressieve ziekte moet worden gedocumenteerd tijdens de behandeling of binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD(L)-1 mAb.
3. Maximaal 2 eerdere lijnen van goedgekeurde kankertherapie in een gevorderde of gemetastaseerde setting, inclusief een anti-PD(L)-1 mAb toegediend als monotherapie of in combinatie met andere therapieën, zijn toegestaan.
4. Proefpersonen die een behandeling hebben ondergaan met een goedgekeurde/beschikbare gerichte therapie voor een werkbare genomische wijziging (inclusief maar niet beperkt tot EGFR, ALK, ROS1, KRAS, enz.) kunnen deelnemen als ze gedocumenteerde ziekteprogressie hebben of de goedgekeurde gerichte therapie niet konden verdragen .
5. Personen met ziekterecidief of -progressie na neoadjuvante of adjuvante therapie of definitieve chemoradiatietherapie komen in aanmerking.

Cohort 2 Opmerkingen:

• Gerichte therapie voor geavanceerde instellingen wordt geteld als een eerdere therapielijn.
• Onderhoudstherapie wordt niet meegeteld als een eerdere therapielijn.
• Neoadjuvante en adjuvante therapieën die < 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel(en) zijn gestart, worden geteld als één eerdere therapielijn voor geavanceerde setting.
• Neoadjuvante en adjuvante therapieën die ≥ 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) zijn gestart, worden niet meegeteld als eerdere therapielijnen.
• Proefpersoon heeft een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1.
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
• Een gearchiveerd tumorweefselmonster of nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een niet eerder bestraalde tumorlaesie moet aanwezig zijn om aan het onderzoek deel te nemen (verplicht in fase 2, maar proefpersonen in fase 1b kunnen worden ingeschreven bij afwezigheid van een tumorweefselmonster). Weefselmonsters worden voor analyse naar een centraal laboratorium gestuurd.

• Om aan het onderzoek deel te nemen, moet aan een adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd worden voldaan. Klinische laboratoriummonsters moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) worden verzameld:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/µL of ≥ 1,5 × 109/L (bij afwezigheid van groeifactorondersteuning).
  2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/µL of 100 × 109/L (bij afwezigheid van transfusie of groeifactorondersteuning).
  3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl of ≥ 90 g/l (bij afwezigheid van transfusie). Opmerking: er moet aan de criteria worden voldaan zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen in de voorafgaande 2 weken. Proefpersonen kunnen een stabiele dosis erytropoëtine krijgen (≥ ongeveer 3 maanden).

  4. Creatinineklaring (CCr) ≥ 50 ml/minuut volgens de formule van Cockcroft en Gault.

     Opmerking: de formule van Cockcroft en Gault (1973): CCr = ([{140 - leeftijd} × gewicht]/[72 × SCr]) × 0,85 (indien vrouwelijk); waarbij CCr = ml/minuut; leeftijd = jaar; gewicht = kg; SCr (serumcreatinine) = mg/dL.

  5. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) (tenzij een diagnose van het syndroom van Gilbert, in welk geval ≤ 3 × ULN) OF direct bilirubine ≤ 1 × ULN voor deelnemers met totaal bilirubine >1,5 × ULN.
  6. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen).
  7. Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN; als de patiënt anticoagulantia krijgt, moet PT of INR binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia liggen.
  8. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd/partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5 × ULN; als de proefpersoon anticoagulantia krijgt, moet PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia vallen.

Opmerking: laagmoleculaire heparine, warfarine (INR-controle vereist), directe orale anticoagulantia en geneesmiddelen in de klasse van anticoagulantia (bijv. Lovenox [enoxaparine]) toegediend voor diepe veneuze trombose zijn toegestaan.

• Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, moeten worden gedocumenteerd en zullen niet worden getest op zwangerschap of anticonceptie moeten gebruiken als ze voldoen aan een of meer van de volgende definities van niet-vruchtbaar:

  1. Amenorroïsch gedurende > 2 jaar zonder hysterectomie en ovariëctomie, en een follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarde in het postmenopauzale bereik bij screeningevaluatie.
  2. Post-hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure.

• 12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest (serum) hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) en gedurende de hele studie aan de volgende criteria voldoen, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) (of 30 dagen als een nieuwe kankertherapie wordt gestart):

  1. Stemt ermee in om tijdens het onderzoek anticonceptierichtlijnen te volgen volgens het protocol.
  2. Bereid om tijdens het onderzoek 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. De 2 anticonceptiemethoden kunnen 2 barrièremethoden zijn of een barrièremethode plus een hormonale methode om zwangerschap te voorkomen. Raadpleeg bijlage 4 voor een volledige lijst met aanvaardbare anticonceptiemethoden.
  3. Afzien van eiceldonatie. Opmerking: Als er enige twijfel bestaat dat een proefpersoon niet op betrouwbare wijze zal voldoen aan de vereisten voor anticonceptie, mag die proefpersoon niet worden ingeschreven.
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken en zich te onthouden van spermadonatie tijdens het onderzoek: vanaf de screening, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van het/de onderzoeksgeneesmiddel (of 30 dagen als er nieuwe kankertherapie wordt gestart).
• Bereid en in staat om deel te nemen aan bloedafname en alle andere vereiste onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

• Fase 2 - Cohort 1 (enige) uitsluitingscriteria:

  1. Proefpersonen met tumoren met bruikbare genomische veranderingen met goedgekeurde gerichte therapie in eerstelijnssetting komen niet in aanmerking voor deelname.
  2. Proefpersonen komen niet in aanmerking als ze een eerdere therapie (SOC of onderzoeksbehandeling) hebben gekregen voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte, waaronder chemotherapie, gerichte therapie of immunotherapie van welke aard dan ook, zoals: pembrolizumab, een anti-PD(L)-1- of anti-PD(L)-1- of geprogrammeerd dood ligand 2 (PD-L2) middel, of een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA4, OX40 (tumornecrosefactorreceptorsuperfamilie, lid 4), CD137 (tumornecrosefactorreceptorsuperfamilie lid 9)).
• Eerdere behandeling ondergaan met een bekende AXL-remmer zoals bemcentinib (zie rubriek 8.2.2 voor de volledige lijst van AXL-remmers).
• Eerdere systemische antikankertherapie ontvangen binnen 5 halfwaardetijden of 3 weken, welke korter is, voorafgaand aan het starten van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en). Voorbeelden van eerdere systemische antikankertherapie omvatten cytotoxische middelen, gerichte therapie zoals kleine moleculen, mAb's en hormonale therapie enz.
• Immunotherapieën ontvangen [inclusief maar niet beperkt tot PD(L)-1-remmers, enz.] binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Eerdere radiotherapie ontvangen binnen 2 weken na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) of een voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis hebben gehad.

Opmerking: proefpersonen moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten en geen corticosteroïden nodig hebben. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​na palliatieve bestraling (≤ 2 weken radiotherapie) voor niet-centraal zenuwstelsel (CZS) ziekte.

• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).

Opmerking: proefpersonen die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken, de follow-up voornamelijk niet-invasief is en de proefpersoon kan voldoen aan protocollen eisen.

• Is niet hersteld tot ≤ Graad 1 of tot baseline van eerdere kankertherapietoxiciteit.

Opmerking: Proefpersonen met ≤ Graad 2 neuropathie kunnen een uitzondering zijn op dit criterium en kunnen na overleg met de sponsor in aanmerking komen voor het onderzoek. Proefpersonen met hormoongerelateerde bijwerkingen ≤ graad 2 die behandeling of hormoonvervanging nodig hebben, kunnen in aanmerking komen na overleg met de sponsor.

Opmerking: Toxische effecten omvatten ook laboratoriumresultaten die niet zijn opgelost tot ≤ Graad 1. Proefpersonen met ≤ Graad 2 alopecia vormen een uitzondering op dit criterium.

• Is niet voldoende hersteld van een grote operatie en/of complicaties van de procedure voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Longbloeding of bloedspuwing > 2,5 ml bloed binnen 6 weken na screening (of binnen 2 weken als de bron van de bloeding wordt behandeld).
• Een levend of levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en). Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacille Calmette-Guerin en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins zijn over het algemeen dode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

Opmerking: Toediening van gedode vaccins, mRNA-vaccins en DNA-vaccins is toegestaan.

• Heeft een actieve diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische steroïdentherapie (meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of heeft een andere vorm van immunosuppressieve therapie gekregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).

Opmerking: hormoontherapie (bijv. thyroxine-, insuline- of corticosteroïde-substitutietherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.

• Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 2 jaar.

Opmerking: Proefpersonen met curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid (niet-melanoom huidkanker), cervicale of vaginale intra-epitheliale neoplasie, niet-invasieve borstkanker in situ of gelokaliseerde prostaatkanker met een prostaatspecifiek antigeenniveau van < 4 ng/mL (µg/L) bij screening zijn niet uitgesloten. Proefpersonen met andere curatief behandelde maligniteiten die een ziektevrij interval van > 2 jaar hebben gehad en van wie het natuurlijk verloop of de behandeling niet het potentieel hebben om te interfereren met onderzoeksgeneesmiddelen (bijv. Sponsor.

• Bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met adequaat behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, mits zij voldoen aan de volgende criteria:

  1. Radiologisch stabiel zijn (geen progressie) gedurende ten minste 4 weken, zoals gedocumenteerd door screening met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
  2. Klinisch stabiel.
  3. Geen aanwijzingen voor nieuwe of groter wordende hersenmetastasen. Vereist geen steroïden gedurende ten minste 14 dagen voor aanvang van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) (anticonvulsiva in een stabiele dosis zijn toegestaan). Een lage dosis steroïden equivalent aan prednison ≤ 10 mg eenmaal daags oraal is toegestaan.
  4. Geen geschiedenis van intracraniale of ruggenmergbloeding.
  5. Geen bewijs van significant vasogeen oedeem.
• Ernstige overgevoeligheid (≥ Graad 3) voor pembrolizumab of SLC-391 en/of een van de hulpstoffen.
• Een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of die momenteel pneumonitis/interstitiële longziekte heeft.
• Een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2-antilichamen). Er is geen HIV-test vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
• Bekende geschiedenis van Hepatitis B (anti-HBc en HBsAg reactief) of bekende actieve Hepatitis C virus (RNA, kwalitatief) infectie.

Opmerking: testen op hepatitis B of C is niet vereist, tenzij verplicht door een lokale gezondheidsautoriteit.

• Een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening die behandeling vereist, of laboratoriumafwijkingen die de resultaten van het onderzoek kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek belemmeren, of niet in de beste conditie zijn belang van de proefpersoon, naar het oordeel van de Principal Investigator (PI; ook wel Investigator genoemd). Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, actieve ongecontroleerde infectie (waaronder tuberculose [tbc]) die systemische therapie vereist, transfusie-afhankelijke anemie, recente (binnen 90 dagen) beroerte of myocardinfarct, instabiele angina pectoris, ongecontroleerde ernstige convulsies, instabiele compressie van het ruggenmerg , superieur vena cava-syndroom, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association-klasse ≥ III/IV) en recente ernstige COVID-19.

Opmerking: tbc-testen zijn vereist voor proefpersonen die onlangs zijn blootgesteld aan personen met actieve tbc of die onlangs zijn gereisd naar gebieden waar tbc endemisch is.

• Systolische bloeddruk (BP) ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg.
• Heeft een gecorrigeerd QT-interval (QTcF) ≥ 470 msec. Opmerking: pas de Fridericia QT-correctie toe om QTcF te berekenen met behulp van de volgende formule: QTcF = QT/RR1/3 waarbij QT = de tijd tussen het begin van het QRS-complex en het einde van de T-golf en RR = de tijd tussen het begin van één QRS-complex en het begin van het volgende QRS-complex.

Opmerking: Als een proefpersoon een verlengd QT-interval heeft en de verlenging geacht wordt het gevolg te zijn van een pacemaker, zoals door de onderzoeker wordt vastgesteld (d.w.z. de proefpersoon heeft verder geen hartafwijkingen), kan de proefpersoon na bespreking in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek. met de Sponsor.

• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende of symptomatische bradycardie (≤ 55 bpm), linkerbundeltakblok, ventriculaire aritmie exclusief premature ventriculaire contracties, of ongecontroleerde ventriculaire aritmie. Personen met een supraventriculaire aritmie die medische behandeling vereist en een normale ventriculaire frequentie komen in aanmerking.
• Psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoeningen, waaronder een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die het vermogen van de proefpersoon om geïnformeerde toestemming te geven, het protocol kan naleven of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren.
• Onvermogen om orale medicatie in te slikken en/of de aanwezigheid van een actieve gastro-intestinale (GI) ziekte en/of andere GI-aandoeningen, waaronder darmresectie, waarvan wordt verwacht dat ze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van orale SLC-391-therapie significant zullen verstoren .
• Bestralingstherapie ontvangen voor de long die > 30 Gy is binnen 6 maanden na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Een allogene weefsel-, merg- of solide orgaantransplantatie had.
• Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven. Opmerking: SLC behoudt zich het recht voor om de inschrijving van proefpersonen te weigeren op basis van mogelijke veiligheidsproblemen of factoren die de onderzoeksresultaten zouden kunnen verstoren.

Opmerking: de onderzoeker of erkende, medisch gekwalificeerde subonderzoeker moet de geschiktheid beoordelen en bevestigen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).