Test du médicament anticancéreux expérimental SLC-391 avec un médicament d'immunothérapie approuvé, le pembrolizumab, pour les cancers du poumon avancés

Critère d'intégration:

• Le sujet fournit un consentement éclairé écrit.
• Adultes ≥ 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
• La maladie doit être mesurable selon RECIST 1.1, telle qu'évaluée par l'investigateur/radiologue du ou des sites. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
• - Le sujet a une maladie localement avancée (stade IIIB ou IIIC) documentée histologiquement ou cytologiquement (non candidat à la résection chirurgicale, aux thérapies locales à visée curative ou à la chimioradiothérapie définitive) ou le sujet a un NSCLC métastatique (stade IV). La stadification sera basée sur l'American Joint Committee on Cancer, Eighth Edition. Les sujets atteints d'adénocarcinome, de carcinome à grandes cellules, de carcinome indifférencié, de carcinome épidermoïde ou d'histologie mixte sont éligibles. Les sujets avec une composante à petites cellules ne sont pas éligibles.

• Critères d'éligibilité supplémentaires pour les sujets de la phase 1b :

  1. Les sujets doivent avoir reçu au moins un traitement systémique antérieur pour un NSCLC avancé non résécable ou métastatique et avoir progressé après une SOC antérieure.
  2. Un maximum de 4 lignes de traitement antérieures dans un contexte avancé ou métastatique est autorisé.
  3. Les sujets qui ont eu une récidive ou une progression de la maladie après un traitement néoadjuvant ou adjuvant ou une radiochimiothérapie définitive sont éligibles.
  4. Les sujets qui ont reçu un traitement avec une thérapie ciblée approuvée/disponible pour une altération génomique actionnable (y compris, mais sans s'y limiter, l'EGFR, ALK, ROS1, KRAS, etc.) peuvent participer s'ils ont documenté la progression de la maladie ou s'ils étaient incapables de tolérer la thérapie ciblée approuvée .

Remarques concernant la phase 1b :

• La thérapie ciblée pour le réglage avancé est comptée comme une ligne de traitement antérieure.
• L'utilisation antérieure d'un anticorps PD(L)-1, anti-CTLA-4 (protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques) ou de tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la voie du point de contrôle immunitaire est autorisée et est comptée comme une ligne de traitement antérieure .
• Les thérapies néoadjuvantes et adjuvantes initiées moins de 12 mois avant la première dose du ou des médicaments à l'étude seront comptées comme une ligne de traitement antérieure pour le traitement avancé.
• Les thérapies néoadjuvantes et adjuvantes initiées ≥ 12 mois avant la première dose du ou des médicaments à l'étude ne sont pas comptées comme des lignes de traitement antérieures.
• Le traitement d'entretien n'est pas considéré comme une ligne de traitement antérieure.
• Critères d'éligibilité supplémentaires pour les sujets de la phase 2 :

Cohorte 1 :

1. Les tumeurs doivent avoir une expression élevée de PD-L1 (TPS ≥ 50 % tel que déterminé par SOC).
2. Les sujets sont éligibles pour participer s'ils n'ont reçu aucun traitement antérieur (SOC ou expérimental) ou une immunothérapie antérieure de quelque nature que ce soit pour une maladie avancée ou métastatique. Voir Critères d'exclusion 1.0.
3. Les sujets présentant une récidive ou une progression de la maladie après un traitement néoadjuvant ou adjuvant ou une radiochimiothérapie définitive sont éligibles.
4. Une immunothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure est autorisée si elle a été effectuée plus de 12 mois avant la rechute documentée.

Cohorte 2 :

1. Les sujets doivent avoir reçu au moins 2 doses d'un anticorps monoclonal (mAb) anti-PD(L) 1 approuvé dans un contexte avancé ou métastatique.
2. La progression de la maladie doit être documentée pendant le traitement ou dans les 12 semaines suivant la dernière dose de mAb anti-PD(L)-1.
3. Jusqu'à un maximum de 2 lignes antérieures de traitement anticancéreux approuvé dans un contexte avancé ou métastatique, y compris un mAb anti-PD(L)-1 administré en monothérapie ou en association avec d'autres traitements, est autorisée.
4. Les sujets qui ont reçu un traitement avec une thérapie ciblée approuvée/disponible pour une altération génomique actionnable (y compris, mais sans s'y limiter, l'EGFR, ALK, ROS1, KRAS, etc.) peuvent participer s'ils ont documenté la progression de la maladie ou s'ils étaient incapables de tolérer la thérapie ciblée approuvée .
5. Les sujets présentant une récidive ou une progression de la maladie après un traitement néoadjuvant ou adjuvant ou une radiochimiothérapie définitive sont éligibles.

Notes sur la cohorte 2 :

• La thérapie ciblée pour le réglage avancé est comptée comme une ligne de traitement antérieure.
• Le traitement d'entretien n'est pas considéré comme une ligne de traitement antérieure.
• Les thérapies néoadjuvantes et adjuvantes initiées moins de 12 mois avant la première dose du ou des médicaments à l'étude seront comptées comme une ligne de traitement antérieure pour le traitement avancé.
• Les thérapies néoadjuvantes et adjuvantes initiées ≥ 12 mois avant la première dose du ou des médicaments à l'étude ne sont pas comptées comme des lignes de traitement antérieures.
• Le sujet a un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Espérance de vie d'au moins 3 mois.
• Un échantillon de tissu tumoral d'archives ou une biopsie de carotte ou d'excision nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant doit exister pour participer à l'étude (obligatoire en phase 2 mais les sujets en phase 1b peuvent être inscrits en l'absence d'un échantillon de tissu tumoral). Des échantillons de tissus seront envoyés pour analyse à un laboratoire central.

• Une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous doit être remplie pour que les sujets participent à l'étude. Les échantillons de laboratoire clinique doivent être prélevés dans les 10 jours précédant la première dose du ou des médicaments à l'étude :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/µL ou ≥ 1,5 × 109/L (en l'absence de facteur de croissance).
  2. Plaquettes ≥ 100 000/µL ou 100 × 109/L (en l'absence de transfusion ou de facteur de croissance).
  3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 90 g/L (en l'absence de transfusion). Remarque : Les critères doivent être remplis sans transfusion de concentré de globules rouges dans les 2 semaines précédentes. Les sujets peuvent recevoir une dose stable d'érythropoïétine (≥ environ 3 mois).

  4. Clairance de la créatinine (CCr) ≥ 50 mL/minute selon la formule de Cockcroft et Gault.

     Remarque : La formule de Cockcroft et Gault (1973) : CCr = ([{140 - âge} × poids]/[72 × SCr]) × 0,85 (si femme) ; où CCr = ml/minute ; âge = années ; poids = kg ; SCr (créatinine sérique) = mg/dL.

  5. Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (sauf en cas de diagnostic de syndrome de Gilbert auquel cas ≤ 3 × LSN) OU bilirubine directe ≤ 1 × LSN pour les participants dont la bilirubine totale > 1,5 × LSN.
  6. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques).
  7. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN ; si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, le PT ou l'INR doit se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
  8. Temps de thromboplastine partielle activé/temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,5 × LSN ; si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, le PTT doit se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

Remarque : L'héparine de bas poids moléculaire, la warfarine (surveillance de l'INR requise), les anticoagulants oraux directs et les médicaments de la classe des anticoagulants (par exemple, Lovenox [énoxaparine]) administrés pour la thrombose veineuse profonde sont autorisés.

• Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer doivent être documentées et ne seront pas testées pour la grossesse ou tenues d'utiliser une contraception si elles répondent à une ou plusieurs des définitions suivantes du potentiel de non-procréation :

  1. Aménorrhée depuis > 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie, et une valeur d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation de dépistage.
  2. Post-hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou ligature des trompes. La ligature des trompes doit être confirmée par les dossiers médicaux de la procédure réelle.

• 12. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum) dans les 72 heures précédant la première dose du ou des médicaments à l'étude et répondre aux critères suivants tout au long de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude (ou 30 jours si un nouveau traitement anticancéreux est instauré) :

  1. Accepte de suivre les conseils contraceptifs tout au long de l'étude conformément au protocole.
  2. Disposé à utiliser 2 méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude. Les 2 méthodes de contraception peuvent être soit 2 méthodes de barrière, soit une méthode de barrière plus une méthode hormonale pour prévenir la grossesse. Reportez-vous à l'annexe 4 pour la liste complète des méthodes de contraception acceptables.
  3. S'abstenir de donner des ovules. Remarque : S'il existe un doute qu'un sujet ne se conformera pas de manière fiable aux exigences en matière de contraception, ce sujet ne doit pas être inscrit.
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable et s'abstenir de don de sperme tout au long de l'étude : depuis le dépistage, pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude (ou 30 jours si nouveau une thérapie anticancéreuse est initiée).
• Volonté et capable de participer à des prélèvements sanguins et à toutes les autres procédures d'étude requises.

Critère d'exclusion:

• Phase 2 - Critères d'exclusion de la cohorte 1 (uniquement) :

  1. Les sujets atteints de tumeurs présentant des altérations génomiques exploitables avec une thérapie ciblée approuvée en première intention ne sont pas éligibles pour participer.
  2. Les sujets ne sont pas éligibles s'ils ont reçu un traitement antérieur (SOC ou expérimental) pour une maladie avancée ou métastatique, y compris une chimiothérapie, une thérapie ciblée ou une immunothérapie de quelque nature que ce soit, comme ce qui suit : pembrolizumab, un anti-PD(L)-1 ou anti- agent de mort programmée ligand 2 (PD-L2), ou un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA4, OX40 (superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale, membre 4), CD137 (superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale membre 9)).
• A subi un traitement antérieur avec un inhibiteur connu de l'AXL tel que le bemcentinib (voir la section 8.2.2 pour la liste complète des inhibiteurs de l'AXL).
• A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur dans les 5 demi-vies ou 3 semaines, selon la période la plus courte, avant de commencer la première dose du ou des médicaments à l'étude. Des exemples de thérapie anticancéreuse systémique antérieure comprennent les agents cytotoxiques, la thérapie ciblée telle que les petites molécules, les mAb et la thérapie hormonale, etc.
• A reçu des immunothérapies [y compris, mais sans s'y limiter, les inhibiteurs de PD (L) -1, etc.] dans les 4 semaines précédant le début de la première dose du ou des médicaments à l'étude.
• - Avoir reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant la première dose du ou des médicaments à l'étude ou avoir des antécédents de pneumonite radique.

Remarque : Les sujets doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations et ne pas avoir besoin de corticostéroïdes. Un sevrage d'une semaine est autorisé après une radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) pour les maladies du système nerveux non central (SNC).

• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du ou des médicaments à l'étude.

Remarque : Les sujets qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent, le suivi est principalement non invasif et le sujet peut se conformer à exigences du protocole.

• N'a pas récupéré au grade ≤ 1 ou au niveau de référence de la toxicité d'un traitement anticancéreux antérieur.

Remarque : Le sujet avec une neuropathie ≤ Grade 2 peut être une exception à ce critère et peut se qualifier pour l'étude après discussion avec le commanditaire. Les sujets présentant des EI liés au système endocrinien ≤ Grade 2 nécessitant un traitement ou un remplacement hormonal peuvent être éligibles après discussion avec le commanditaire.

Remarque : Les effets toxiques incluent également les résultats de laboratoire qui ne sont pas résolus en ≤ Grade 1. Les sujets avec une alopécie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère.

• N'a pas récupéré de manière adéquate d'une chirurgie majeure et/ou de complications de la procédure avant la première dose du ou des médicaments à l'étude.
• Hémorragie pulmonaire ou hémoptysie > 2,5 mL de sang dans les 6 semaines suivant le dépistage (ou dans les 2 semaines si la source du saignement est traitée).
• A reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du ou des médicaments à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

Remarque : L'administration de vaccins tués, de vaccins à ARNm et de vaccins à ADN est autorisée.

• A un diagnostic actif d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique (supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou a reçu toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du ou des médicaments à l'étude.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

Remarque : L'hormonothérapie (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.

• Malignité supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années.

Remarque : les sujets atteints d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau (cancer de la peau autre que le mélanome) traité curativement, d'une néoplasie intra-épithéliale cervicale ou vaginale, d'un cancer du sein non invasif in situ ou d'un cancer de la prostate localisé avec un taux d'antigène prostatique spécifique de < 4 ng/mL (µg/L) lors du dépistage ne sont pas exclus. Les sujets atteints d'autres tumeurs malignes traitées de manière curative qui ont eu un intervalle sans maladie > 2 ans et dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec les agents expérimentaux (par exemple, le maintien hormonal) peuvent être inscrits après approbation par le moniteur médical/ Parrainer.

• Métastases actives connues du SNC et/ou méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales correctement traitées peuvent participer à condition qu'ils répondent aux critères suivants :

  1. Sont radiologiquement stables (pas de progression) pendant au moins 4 semaines, comme documenté par la tomodensitométrie de dépistage (CT) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM).
  2. Cliniquement stable.
  3. Aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion. Ne nécessite pas de stéroïdes pendant au moins 14 jours avant de commencer la première dose du ou des médicaments à l'étude (les anticonvulsivants à dose stable sont autorisés). Une faible dose de stéroïdes équivalente à la prednisone ≤ 10 mg par voie orale 1 fois/jour est autorisée.
  4. Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou médullaire.
  5. Aucun signe d'œdème vasogène significatif.
• Hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) au pembrolizumab ou au SLC-391 et/ou à l'un des excipients.
• Antécédents de pneumonie non infectieuse/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2). Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par l'autorité sanitaire locale.
• Antécédents connus d'hépatite B (anti-HBc et HBsAg réactifs) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (ARN, qualitatif).

Remarque : Aucun test de dépistage de l'hépatite B ou C n'est requis à moins d'être mandaté par une autorité sanitaire locale.

• Une histoire ou une preuve actuelle de toute condition médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique sévère qui nécessite un traitement, ou une anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur l'intérêt du sujet, de l'avis du chercheur principal (PI; également appelé chercheur). Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une infection active non contrôlée (y compris la tuberculose [TB]) nécessitant un traitement systémique, une anémie dépendante des transfusions, un accident vasculaire cérébral récent (dans les 90 jours) ou un infarctus du myocarde, une angine de poitrine instable, un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière , syndrome de la veine cave supérieure, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe de la New York Heart Association ≥ III/IV) et COVID-19 sévère récent.

Remarque : le test de dépistage de la tuberculose est requis pour les sujets récemment exposés à des personnes atteintes de tuberculose active ou qui ont voyagé récemment dans des régions où la tuberculose est endémique.

• Pression artérielle systolique (TA) ≥ 160 mmHg ou TA diastolique ≥100 mmHg.
• A un intervalle QT corrigé (QTcF) ≥ 470 msec. Remarque : Appliquez la correction QT de Fridericia pour calculer QTcF à l'aide de la formule suivante : QTcF = QT/RR1/3 où QT = le temps entre le début du complexe QRS et la fin de l'onde T et RR = le temps entre le début du un complexe QRS et le début du complexe QRS suivant.

Remarque : Si un sujet a un intervalle QT prolongé et que l'allongement est considéré comme étant dû à un stimulateur cardiaque tel que jugé par l'investigateur (c'est-à-dire que le sujet n'a pas d'anomalies cardiaques par ailleurs), le sujet peut être éligible pour participer à l'étude après discussion avec le Parrain.

• Antécédents ou présence de bradycardie soutenue ou symptomatique (≤ 55 bpm), de bloc de branche gauche, d'arythmie ventriculaire excluant les contractions ventriculaires prématurées ou d'arythmie ventriculaire non contrôlée. Les sujets présentant une arythmie supraventriculaire nécessitant un traitement médical et une fréquence ventriculaire normale sont éligibles.
• Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques, y compris un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui pourrait interférer avec la capacité du sujet à fournir un consentement éclairé, à se conformer au protocole ou à interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
• Incapacité à avaler des médicaments oraux et/ou présence d'une maladie gastro-intestinale (GI) active et/ou d'autres affections gastro-intestinales, y compris la résection intestinale, susceptibles d'interférer de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du traitement oral au SLC-391 .
• A reçu une radiothérapie pulmonaire > 30 Gy dans les 6 mois suivant la première dose du ou des médicaments à l'étude.
• A subi une allogreffe de tissu, de moelle ou d'organe solide.
• Femmes enceintes ou allaitantes. Remarque : SLC se réserve le droit de refuser l'inscription de tout sujet en raison de problèmes de sécurité potentiels ou de facteurs susceptibles de fausser les résultats de l'étude.

Remarque : L'investigateur ou le sous-investigateur agréé et médicalement qualifié doit examiner et confirmer l'éligibilité avant la première dose du ou des médicaments à l'étude.