使用批准的免疫治疗药物 Pembrolizumab 测试实验性抗癌药物 SLC-391，用于治疗晚期肺癌

纳入标准：

• 受试者提供书面知情同意书。
• 签署知情同意书之日年满 18 岁的成年人。
• 根据 RECIST 1.1，疾病必须是可测量的，由现场调查员/放射科医师评估。 如果在这些病变中证明了进展，则认为位于先前照射区域的病变是可测量的。
• 受试者有组织学或细胞学记录的局部晚期（IIIB 或 IIIC 期）疾病（不适合手术切除、具有治愈目的的局部治疗或根治性放化疗）或受试者患有转移性 NSCLC（IV 期）。 分期将基于美国癌症联合委员会第八版。 患有腺癌、大细胞癌、未分化癌、鳞癌或混合组织学的受试者符合条件。 具有小细胞成分的受试者不符合条件。

• 第 1b 阶段受试者的额外资格标准：

  1. 受试者必须至少接受过一次针对晚期不可切除或转移性 NSCLC 的全身治疗，并且在之前的 SOC 后出现进展。
  2. 在晚期或转移性情况下最多允许 4 种既往治疗线。
  3. 在新辅助或辅助治疗或根治性化放疗后出现疾病复发或进展的受试者符合条件。
  4. 接受批准/可用的靶向治疗以治疗可操作的基因组改变（包括但不限于 EGFR、ALK、ROS1、KRAS 等）的受试者如果有记录的疾病进展或无法耐受批准的靶向治疗，则可以参加.

阶段 1b 注意事项：

• 针对高级设置的靶向治疗被视为先前的治疗线。
• 允许先前使用 PD(L)-1、抗 CTLA-4（细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4）抗体或任何其他特异性靶向免疫检查点通路的抗体或药物，并计为先前的治疗线.
• 在研究药物第一次给药前 < 12 个月开始的新辅助治疗和辅助治疗将被计为晚期设置的一个先前治疗线。
• 在研究药物首次给药前 ≥ 12 个月开始的新辅助治疗和辅助治疗不算作既往治疗线。
• 维持治疗不算作先前的治疗线。
• 第 2 阶段受试者的额外资格标准：

队列 1：

1. 肿瘤必须具有高 PD-L1 表达（TPS ≥ 50%，由 SOC 确定）。
2. 如果受试者没有接受任何先前治疗（SOC 或研究）或任何类型的晚期或转移性疾病的先前免疫治疗，则他们有资格参加。 参见排除标准 1.0。
3. 在新辅助或辅助治疗或根治性化放疗后疾病复发或进展的受试者是合格的。
4. 如果在记录的复发前超过 12 个月完成，则允许先前的辅助或新辅助免疫治疗。

队列 2：

1. 在晚期或转移性情况下，受试者应接受至少 2 剂经批准的抗 PD(L) 1 单克隆抗体 (mAb)。
2. 应在治疗期间或最后一剂抗 PD(L)-1 mAb 给药后 12 周内记录疾病进展。
3. 允许在晚期或转移性环境中使用最多 2 个先前批准的癌症治疗线，包括作为单一疗法或与其他疗法联合使用的抗 PD(L)-1 mAb。
4. 接受批准/可用的靶向治疗以治疗可操作的基因组改变（包括但不限于 EGFR、ALK、ROS1、KRAS 等）的受试者如果有记录的疾病进展或无法耐受批准的靶向治疗，则可以参加.
5. 在新辅助或辅助治疗或根治性化放疗后疾病复发或进展的受试者是合格的。

队列 2 注意事项：

• 针对高级设置的靶向治疗被视为先前的治疗线。
• 维持治疗不算作先前的治疗线。
• 在研究药物首次给药前 < 12 个月开始的新辅助治疗和辅助治疗将被计为晚期设置的一个先前治疗线。
• 在研究药物首次给药前 ≥ 12 个月开始的新辅助治疗和辅助治疗不算作既往治疗线。
• 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
• 预期寿命至少3个月。
• 必须存在存档的肿瘤组织样本或新获得的先前未照射过的肿瘤病变的核心或切除活检才能参与研究（第 2 阶段强制性，但第 1b 阶段的受试者可能在没有肿瘤组织样本的情况下入组）。 组织样本将被送往中央实验室进行分析。

• 受试者必须满足以下定义的足够器官功能才能参与研究。 必须在研究药物首次给药前 10 天内收集临床实验室标本：

  1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/µL 或 ≥ 1.5 × 109/L（在没有生长因子支持的情况下）。
  2. 血小板 ≥ 100,000/µL 或 100 × 109/L（在没有输血或生长因子支持的情况下）。
  3. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL 或 ≥ 90 g/L（在没有输血的情况下）。 注意：必须在前 2 周内没有输注包装红细胞的情况下满足标准。 受试者可以服用稳定剂量的促红细胞生成素（≥大约 3 个月）。

  4. 使用 Cockcroft 和 Gault 公式，肌酐清除率 (CCr) ≥ 50 mL/分钟。

     注：Cockcroft 和 Gault 公式 (1973)：CCr = ([{140 - 年龄} × 体重]/[72 × SCr]) × 0.85（如果是女性）；其中 CCr = 毫升/分钟；年龄=年；重量=公斤； SCr（血清肌酐）= mg/dL。

  5. 总胆红素 ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN)（除非诊断为吉尔伯特综合征，在这种情况下 ≤ 3 × ULN）或直接胆红素 ≤ 1 × ULN（对于总胆红素 >1.5 × ULN 的参与者）。
  6. 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN（对于有肝转移的受试者，≤ 5 × ULN）。
  7. 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 × ULN；如果受试者正在接受抗凝治疗，PT 或 INR 应在预期使用抗凝剂的治疗范围内。
  8. 活化部分凝血活酶时间/部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 1.5 × ULN；如果受试者正在接受抗凝治疗，PTT 应在预期使用抗凝剂的治疗范围内。

注意：允许使用低分子肝素、华法林（需要 INR 监测）、直接口服抗凝剂和抗凝剂类药物（例如 Lovenox [依诺肝素]）来治疗深静脉血栓形成。

• 没有生育潜力的妇女必须被记录下来，并且如果她们符合以下一项或多项非生育潜力的定义，则不会进行怀孕测试或要求采取避孕措施：

  1. 闭经 > 2 年且未进行子宫切除术和卵巢切除术，并且在筛选评估时卵泡刺激素 (FSH) 值处于绝经后范围。
  2. 子宫切除术后、双侧卵巢切除术或输卵管结扎术后。 输卵管结扎应通过实际手术的医疗记录进行确认。

• 12. 育龄妇女 (WOCBP) 必须在首次服用研究药物前 72 小时内进行阴性妊娠试验（血清），并在整个研究过程中满足以下标准，从筛选访视开始到给药后 120 天最后一剂研究药物（或 30 天，如果开始新的癌症治疗）：

  1. 同意按照协议在整个研究过程中遵循避孕指导。
  2. 愿意在整个研究过程中使用 2 种高效的节育方法。 2 种避孕方法可以是 2 种屏障方法或一种屏障方法加一种激素方法来防止怀孕。 有关可接受的节育方法的完整列表，请参阅附录 4。
  3. 拒绝捐卵。 注意：如果有任何问题表明某个受试者不能可靠地遵守避孕要求，则不应招收该受试者。
• 男性受试者必须同意在整个研究过程中使用可接受的避孕方法并避免捐精：从筛选开始，在治疗期间，以及最后一剂研究药物后至少 120 天（或 30 天，如果新开始癌症治疗）。
• 愿意并能够参与血液采样和所有其他必需的研究程序。

排除标准：

• 第 2 阶段 - 队列 1（仅）排除标准：

  1. 受试者的肿瘤在一线环境中通过批准的靶向治疗具有可操作的基因组改变没有资格参与。
  2. 如果受试者之前接受过任何针对晚期或转移性疾病的治疗（SOC 或研究性治疗），包括化学疗法、靶向疗法或任何种类的免疫疗法，例如以下：pembrolizumab、抗 PD(L)-1 或抗程序性死亡配体 2 (PD-L2) 药剂，或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体的药剂（例如，CTLA4、OX40（肿瘤坏死因子受体超家族，成员 4）、CD137（肿瘤坏死因子受体超家族成员 9))。
• 接受过已知 AXL 抑制剂如 bemcentinib 的先前治疗（有关 AXL 抑制剂的完整列表，请参阅第 8.2.2 节）。
• 在开始第一剂研究药物之前，在 5 个半衰期或 3 周内接受过先前的全身抗癌治疗，以较短者为准。 先前的全身抗癌治疗的例子包括细胞毒性药物、靶向治疗如小分子、单克隆抗体和激素治疗等。
• 在开始第一剂研究药物前 4 周内接受过免疫治疗[包括但不限于 PD(L)-1 抑制剂等]。
• 在研究药物首次给药后 2 周内接受过既往放疗或有放射性肺炎病史。

注意：受试者必须已经从所有与辐射相关的毒性中恢复过来并且不需要皮质类固醇。 非中枢神经系统 (CNS) 疾病的姑息性放疗（≤ 2 周放疗）后允许进行 1 周的清除。

• 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在首次服用研究药物前 4 周内使用过研究设备。

注：已进入调查研究后续阶段的受试者只要在前一研究药物最后一次给药后 4 周即可参加，后续主要是非侵入性的，并且受试者可以遵守协议要求。

• 尚未从先前的癌症治疗毒性恢复到 ≤ 1 级或基线。

注意：具有 ≤ 2 级神经病变的受试者可能是该标准的例外，并且在与赞助商讨论后可能有资格参加研究。 内分泌相关 AE ≤ 2 级且需要治疗或激素替代的受试者在与主办方讨论后可能符合条件。

注意：毒性作用还包括尚未解决至≤ 1 级的实验室结果。脱发≤ 2 级的受试者是该标准的例外。

• 在首次服用研究药物之前，尚未从大手术和/或手术并发症中充分恢复。
• 筛选后 6 周内肺出血或咯血 > 2.5 mL 血液（如果出血源得到治疗，则为 2 周内）。
• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。 季节性流感疫苗一般为灭活病毒疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

注：允许接种灭活疫苗、mRNA疫苗和DNA疫苗。

• 有免疫缺陷的主动诊断或正在接受全身性类固醇治疗（每天超过 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受过任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。

注意：激素疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。

• 在过去 2 年内已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。

注意：患有经治愈的基底细胞癌或鳞状细胞癌（非黑色素瘤皮肤癌）、宫颈或阴道上皮内瘤变、非浸润性原位乳腺癌或前列腺特异性抗原水平为不排除筛选时 < 4 ng/mL (µg/L)。 患有其他治愈性治疗的恶性肿瘤且无病间隔期 > 2 年且其自然史或治疗不会干扰研究药物（例如，激素维持）的受试者可以在医学监督员批准后入组/赞助。

• 已知的活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 脑转移经过充分治疗的受试者可以参加，前提是他们符合以下标准：

  1. 根据筛选计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描的记录，放射学稳定（无进展）至少 4 周。
  2. 临床稳定。
  3. 没有新的或扩大的脑转移的证据。 在开始第一剂研究药物之前至少 14 天不需要类固醇（允许使用稳定剂量的抗惊厥药）。 允许每天口服一次相当于强的松的低剂量类固醇≤ 10 mg。
  4. 无颅内或脊髓出血病史。
  5. 没有明显血管源性水肿的证据。
• 对派姆单抗或 SLC-391 和/或任何赋形剂严重超敏反应（≥ 3 级）。
• 需要类固醇的非感染性肺炎/间质性肺病病史或当前患有肺炎/间质性肺病。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史（HIV 1/2 抗体）。 除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测。
• 乙型肝炎（抗-HBc 和 HBsAg 反应性）或已知活动性丙型肝炎病毒（RNA，定性）感染的已知病史。

注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行乙型或丙型肝炎检测。

• 需要治疗的任何严重急性或慢性医学或精神疾病的病史或当前证据，或可能混淆研究结果的实验​​室异常，干扰受试者在整个研究期间的参与，或未处于最佳状态主要研究者（PI；也称为研究者）认为受试者的兴趣。 示例包括但不限于需要全身治疗的活动性不受控制的感染（包括结核病 [TB]）、输血依赖性贫血、近期（90 天内）中风或心肌梗塞、不稳定型心绞痛、不受控制的主要癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级 ≥ III/IV）和近期严重的 COVID-19。

注意：最近接触过活动性结核病患者或最近去过结核病流行地区的受试者需要进行结核病检测。

• 收缩压 (BP) ≥ 160 mmHg 或舒张压 ≥ 100 mmHg。
• 校正后的 QT 间期 (QTcF) ≥ 470 毫秒。 注意：使用以下公式应用 Fridericia QT 校正来计算 QTcF：QTcF = QT/RR1/3 其中 QT = QRS 复合波开始与 T 波结束之间的时间，RR = 开始之间的时间一个 QRS 波群和下一个 QRS 波群的开始。

注意：如果受试者的 QT 间期延长并且研究者认为延长是由起搏器引起的（即受试者没有心脏异常），则受试者可能有资格参加讨论后的研究与赞助商。

• 有持续性或症状性心动过缓（≤ 55 bpm）、左束支传导阻滞、室性心律失常（不包括室性早搏）或不受控制的室性心律失常的病史或存在。 患有需要药物治疗的室上性心律失常且心室率正常的受试者符合条件。
• 心理、家庭、社会或地理条件，包括可能干扰受试者提供知情同意、遵守方案或干扰研究结果解释的能力的已知精神或药物滥用障碍。
• 无法吞咽口服药物和/或存在活动性胃肠道 (GI) 疾病和/或其他胃肠道疾病，包括肠切除术，预计会严重干扰口服 SLC-391 疗法的吸收、分布、代谢或排泄.
• 在研究药物首次给药后 6 个月内接受过 > 30 Gy 的肺部放射治疗。
• 进行过同种异体组织、骨髓或实体器官移植。
• 怀孕或哺乳的女性。 注意：SLC 保留基于潜在的安全问题或可能混淆研究结果的因素拒绝任何受试者注册的权利。

注意：研究者或获得许可的、具有医学资格的副研究者必须在首次服用研究药物之前审查并确认资格。