Testar experimentellt anticancerläkemedel SLC-391 med ett godkänt immunterapiläkemedel, Pembrolizumab, för avancerad lungcancer

Inklusionskriterier:

• Försökspersonen lämnar skriftligt informerat samtycke.
• Vuxna ≥ 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• Sjukdomen måste vara mätbar enligt RECIST 1.1, enligt bedömning av platsens/radiologens utredare. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i dessa lesioner.
• Patienten har histologiskt eller cytologiskt dokumenterad, lokalt avancerad (stadium IIIB eller IIIC) sjukdom (inte kandidat för kirurgisk resektion, lokala terapier med kurativ avsikt eller definitiv kemoradiation) eller patienten har metastaserad NSCLC (stadium IV). Staging kommer att baseras på American Joint Committee on Cancer, åttonde upplagan. Patienter med adenokarcinom, storcellig karcinom, odifferentierat karcinom, skivepitelcancer eller blandad histologi är berättigade. Försökspersoner med en liten cellkomponent är inte berättigade.

• Fas 1b Ämnar ytterligare behörighetskriterier:

  1. Försökspersonerna måste ha fått minst en tidigare systemisk behandling för avancerad icke-operabel eller metastaserad NSCLC och utvecklats efter tidigare SOC.
  2. Maximalt upp till 4 tidigare behandlingslinjer i en avancerad eller metastaserande miljö är tillåtet.
  3. Försökspersoner som hade återkommande sjukdom eller progression efter neoadjuvant eller adjuvant terapi eller definitiv kemoradiationsterapi är berättigade.
  4. Försökspersoner som fått behandling med en godkänd/tillgänglig riktad terapi för en handlingsbar genomisk förändring (inklusive men inte begränsat till EGFR, ALK, ROS1, KRAS, etc.) kan delta om de har dokumenterat sjukdomsprogression eller inte kunde tolerera den godkända riktade behandlingen .

Fas 1b Notes:

• Riktad terapi för avancerad behandling räknas som en tidigare behandlingslinje.
• Tidigare användning av en PD(L)-1, anti-CTLA-4 (Cytotoxic T-lymfocytassociated protein 4) antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar sig mot immunkontrollpunktsvägen är tillåten och räknas som en tidigare behandlingslinje .
• Neoadjuvanta och adjuvanta terapier som påbörjats < 12 månader före den första dosen av studieläkemedel kommer att räknas som en tidigare behandlingslinje för avancerad behandling.
• Neoadjuvanta och adjuvanta terapier som påbörjats ≥ 12 månader före den första dosen av studieläkemedlet räknas inte som tidigare behandlingslinjer.
• Underhållsterapi räknas inte som en tidigare behandlingslinje.
• Fas 2 Ämnen ytterligare behörighetskriterier:

Kohort 1:

1. Tumörer måste ha högt PD-L1-uttryck (TPS ≥ 50 % enligt SOC).
2. Försökspersoner är berättigade att delta om de inte fått någon tidigare terapi (SOC eller undersökning) eller tidigare immunterapi av något slag för avancerad eller metastaserad sjukdom. Se uteslutningskriterier 1.0.
3. Patienter med återkommande sjukdom eller progression efter neoadjuvant eller adjuvant terapi eller definitiv kemoradiationsterapi är berättigade.
4. Tidigare adjuvant eller neoadjuvant immunterapi är tillåten om den genomförs mer än 12 månader före dokumenterat återfall.

Kohort 2:

1. Försökspersoner bör ha fått minst 2 doser av en godkänd anti-PD(L) 1 monoklonal antikropp (mAb) i en avancerad eller metastaserad miljö.
2. Progressiv sjukdom ska dokumenteras under behandlingen eller inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD(L)-1 mAb.
3. Upp till maximalt 2 tidigare linjer av godkänd cancerterapi i en avancerad eller metastaserande miljö, inklusive en anti-PD(L)-1 mAb administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra terapier, är tillåtna.
4. Försökspersoner som fått behandling med en godkänd/tillgänglig riktad terapi för en handlingsbar genomisk förändring (inklusive men inte begränsat till EGFR, ALK, ROS1, KRAS, etc.) kan delta om de har dokumenterat sjukdomsprogression eller inte kunde tolerera den godkända riktade behandlingen .
5. Patienter med återkommande sjukdom eller progression efter neoadjuvant eller adjuvant terapi eller definitiv kemoradiationsterapi är berättigade.

Kohort 2-anteckningar:

• Riktad terapi för avancerad behandling räknas som en tidigare behandlingslinje.
• Underhållsterapi räknas inte som en tidigare behandlingslinje.
• Neoadjuvanta och adjuvanta terapier som påbörjats < 12 månader före första dosen av studieläkemedel kommer att räknas som en tidigare behandlingslinje för avancerad behandling.
• Neoadjuvanta och adjuvanta terapier som påbörjats ≥ 12 månader före första dosen av studieläkemedlet räknas inte som tidigare behandlingslinjer.
• Försökspersonen har en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.
• Förväntad livslängd på minst 3 månader.
• Ett arkiverat tumörvävnadsprov eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats måste finnas för att delta i studien (obligatoriskt i fas 2 men försökspersoner i fas 1b kan inkluderas i frånvaro av ett tumörvävnadsprov). Vävnadsprover kommer att skickas för analys till ett centralt laboratorium.

• Adekvat organfunktion enligt definitionen nedan måste uppfyllas för att försökspersonerna ska kunna delta i studien. Kliniska laboratorieprover måste tas inom 10 dagar före första dosen av studieläkemedlet:

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/µL eller ≥ 1,5 × 109/L (i frånvaro av tillväxtfaktorstöd).
  2. Trombocyter ≥ 100 000/µL eller 100 × 109/L (i frånvaro av transfusion eller stöd för tillväxtfaktorer).
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 90 g/L (i frånvaro av transfusion). Obs: Kriterierna måste uppfyllas utan packad transfusion av röda blodkroppar inom de senaste 2 veckorna. Försökspersoner kan ha en stabil dos av erytropoietin (≥ cirka 3 månader).

  4. Kreatininclearance (CCr) ≥ 50 ml/minut med Cockcroft och Gaults formel.

     Obs: Cockcroft och Gault-formeln (1973): CCr = ([{140 - ålder} × vikt]/[72 × SCr]) × 0,85 (om hona); där CCr = ml/minut; ålder = år; vikt = kg; SCr (serumkreatinin) = mg/dL.

  5. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) (om inte en diagnos av Gilberts syndrom i vilket fall ≤ 3 × ULN) ELLER direkt bilirubin ≤ 1 × ULN för deltagare med totalt bilirubin >1,5 × ULN.
  6. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN för patienter med levermetastaser).
  7. Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN; om patienten får antikoagulantbehandling bör PT eller INR ligga inom det terapeutiska intervallet för den avsedda användningen av antikoagulantia.
  8. Aktiverad partiell tromboplastintid/partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 × ULN; om patienten får antikoagulantbehandling bör PTT ligga inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.

Obs: Heparin med låg molekylvikt, warfarin (INR-övervakning krävs), direkta orala antikoagulantia och läkemedel i antikoagulantklassen (t.ex. Lovenox [enoxaparin]) som administreras för djup ventrombos är tillåtna.

• Kvinnor som inte är i fertil ålder måste dokumenteras och kommer inte att testas för graviditet eller behöva använda preventivmedel om de uppfyller en eller flera av följande definitioner av icke-fertil ålder:

  1. Amenorroisk i > 2 år utan hysterektomi och ooforektomi, och ett follikelstimulerande hormon (FSH) värde i postmenopausal intervall vid screeningutvärdering.
  2. Post-hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering. Tubal ligering bör bekräftas med medicinska journaler av den faktiska proceduren.

• 12. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt graviditetstest (serum) inom 72 timmar före första dosen av studieläkemedlet och uppfylla följande kriterier under hela studien, från och med screeningbesöket till och med 120 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet (eller 30 dagar om ny cancerbehandling påbörjas):

  1. Går med på att följa preventivmedelsvägledning under hela studien enligt protokoll.
  2. Villig att använda 2 mycket effektiva preventivmetoder under hela studien. De 2 preventivmetoderna kan vara antingen 2 barriärmetoder eller en barriärmetod plus en hormonell metod för att förhindra graviditet. Se bilaga 4 för en fullständig lista över acceptabla preventivmedel.
  3. Avstå från äggdonation. Obs: Om det finns någon fråga om att en försöksperson inte på ett tillförlitligt sätt kommer att uppfylla kraven för preventivmedel, bör den personen inte registreras.
• Manliga försökspersoner måste gå med på att använda en acceptabel preventivmetod och avstå från spermiedonation under hela studien: från screening, under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet (eller 30 dagar om det är nytt). cancerbehandling påbörjas).
• Vill och kan delta i blodprovstagning och alla andra erforderliga studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

• Fas 2 – uteslutningskriterier för kohort 1 (endast):

  1. Försökspersoner som har tumörer som har genomförbara genomiska förändringar med godkänd riktad terapi i första linjen är inte berättigade att delta.
  2. Försökspersoner är inte kvalificerade om de har fått någon tidigare terapi (SOC eller undersökning) för avancerad eller metastaserad sjukdom inklusive kemoterapi, riktad terapi eller immunterapi av något slag som följande: pembrolizumab, en anti-PD(L)-1 eller anti- programmerat dödsligand 2 (PD-L2) medel, eller ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA4, OX40 (tumörnekrosfaktorreceptorsuperfamilj, medlem 4), CD137 (tumörnekrosfaktorreceptorsuperfamilj medlem 9)).
• Genomgått tidigare behandling med en känd AXL-hämmare såsom bemcentinib (se avsnitt 8.2.2 för fullständig lista över AXL-hämmare).
• Fick tidigare systemisk anticancerbehandling inom 5 halveringstider eller 3 veckor, beroende på vilket som är kortast, innan den första dosen av studieläkemedel påbörjades. Exempel på tidigare systemisk anticancerterapi inkluderar cytotoxiska medel, målinriktad terapi såsom små molekyler, mAbs och hormonbehandling etc.
• Fick immunterapier [inklusive men inte begränsat till PD(L)-1-hämmare, etc.] inom 4 veckor innan den första dosen av studieläkemedlet påbörjades.
• Fick tidigare strålbehandling inom 2 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet eller hade en historia av strålningspneumonit.

Obs: Försökspersoner måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter och inte behöva kortikosteroider. En 1 veckas tvättning är tillåten efter palliativ strålning (≤ 2 veckors strålbehandling) för sjukdomar utanför det centrala nervsystemet (CNS).

• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.

Obs: Försökspersoner som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie får delta så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet, uppföljningen är i första hand icke-invasiv, och försökspersonen kan följa protokollkrav.

• Har inte återhämtat sig till ≤ grad 1 eller till baseline från tidigare cancerterapitoxicitet.

Obs: Försöksperson med ≤ grad 2 neuropati kan vara ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien efter diskussion med sponsor. Försökspersoner med endokrina relaterade biverkningar ≤ grad 2 som kräver behandling eller hormonersättning kan vara berättigade efter diskussion med sponsor.

Obs: Toxiska effekter inkluderar även laboratorieresultat som inte har lösts till ≤ grad 1. Försökspersoner med ≤ grad 2 alopeci är ett undantag från detta kriterium.

• Har inte återhämtat sig tillräckligt efter större operation och/eller komplikationer från ingreppet före den första dosen av studieläkemedlet.
• Lungblödning eller hemoptys > 2,5 ml blod inom 6 veckor efter screening (eller inom 2 veckor om blödningskällan är behandlad).
• Fick ett levande eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacille Calmette-Guerin och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

Obs: Administrering av dödade vacciner, mRNA-vacciner och DNA-vacciner är tillåten.

• Har en aktiv diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling (över 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller har fått någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Har aktiv autoimmun sjukdom som krävde systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).

Obs: Hormonbehandling (t.ex. tyroxin, insulin eller kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.

• Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 2 åren.

Obs: Försökspersoner med kurativt behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden (icke-melanom hudcancer), cervikal eller vaginal intra-epitelial neoplasi, icke-invasiv bröstcancer in situ eller lokaliserad prostatacancer med en prostataspecifik antigennivå på < 4 ng/ml (µg/L) vid screening är inte uteslutna. Patienter med andra kurativt behandlade maligniteter som har haft ett > 2-års sjukdomsfritt intervall och vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa prövningsmedel (t.ex. hormonunderhåll) kan inskrivas efter godkännande av medicinsk monitor/ Sponsor.

• Kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med adekvat behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de uppfyller följande kriterier:

  1. Är radiologiskt stabila (ingen progression) i minst 4 veckor som dokumenterats genom screening av datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT).
  2. Kliniskt stabil.
  3. Inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser. Kräver inte steroider under minst 14 dagar innan den första dosen av studieläkemedel (antikonvulsiva medel i en stabil dos är tillåtna). Lågdos steroider motsvarande prednison ≤ 10 mg oralt en gång om dagen är tillåtna.
  4. Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning.
  5. Inga tecken på signifikant vasogent ödem.
• Svår överkänslighet (≥ grad 3) mot pembrolizumab eller SLC-391 och/eller något hjälpämne.
• En historia av icke-infektiös pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
• En känd historia av humant immunbristvirus (HIV) infektion (HIV 1/2 antikroppar). Inget hiv-test krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten.
• Känd historia av hepatit B (Anti-HBc och HBsAg reaktiv) eller känd aktiv Hepatit C-virus (RNA, kvalitativ) infektion.

Obs: Inget test för hepatit B eller C krävs såvida det inte beordrats av en lokal hälsomyndighet.

• En historia eller aktuella bevis för något allvarligt akut eller kroniskt medicinskt eller psykiatriskt tillstånd som kräver behandling, eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i den bästa ämnets intresse, enligt huvudutredarens (PI; även kallad utredare). Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, aktiv okontrollerad infektion (inklusive tuberkulos [TB]) som kräver systemisk terapi, transfusionsberoende anemi, nyligen (inom 90 dagar) stroke eller hjärtinfarkt, instabil angina, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression , superior vena cava-syndrom, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass ≥ III/IV) och nyligen allvarlig covid-19.

Obs: TB-testning krävs för försökspersoner som nyligen exponerats för personer med aktiv TB eller som nyligen har rest till områden där TB är endemisk.

• Systoliskt blodtryck (BP) ≥ 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg.
• Har ett korrigerat QT-intervall (QTcF) ≥ 470 msek. Obs: Använd Fridericia QT-korrigeringen för att beräkna QTcF med följande formel: QTcF = QT/RR1/3 där QT = tiden mellan starten av QRS-komplexet och slutet av T-vågen och RR = tiden mellan starten av ett QRS-komplex och början av nästa QRS-komplex.

Obs: Om en försöksperson har ett förlängt QT-intervall och förlängningen anses bero på en pacemaker enligt utredarens bedömning (d.v.s. försökspersonen i övrigt inte har några hjärtavvikelser), kan försökspersonen vara berättigad att delta i studien efter diskussion med sponsorn.

• Historik eller närvaro av ihållande eller symptomatisk bradykardi (≤ 55 bpm), vänster grenblock, ventrikulär arytmi exklusive prematura ventrikulära kontraktioner eller okontrollerad ventrikulär arytmi. Personer med supraventrikulär arytmi som kräver medicinsk behandling och normal kammarfrekvens är berättigade.
• Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska tillstånd inklusive känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som kan störa försökspersonens förmåga att ge informerat samtycke, följa protokollet eller störa tolkningen av studieresultaten.
• Oförmåga att svälja oral medicin och/eller närvaro av aktiv gastrointestinal (GI) sjukdom och/eller andra GI-tillstånd, inklusive tarmresektion, som förväntas störa absorptionen, distributionen, metabolismen eller utsöndringen av oral SLC-391-behandling. .
• Fick strålbehandling mot lungan som är > 30 Gy inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Hade en allogen vävnads-, märg- eller organtransplantation.
• Kvinnor som är gravida eller ammar. Obs: SLC förbehåller sig rätten att neka varje ämnesregistrering baserat på potentiella säkerhetsproblem eller faktorer som kan förvirra studieresultaten.

Obs: Utredaren eller den licensierade, medicinskt kvalificerade underutredaren måste granska och bekräfta kvalificeringen före den första dosen av studieläkemedlet.