Testando o medicamento anticâncer experimental SLC-391 com um medicamento de imunoterapia aprovado, pembrolizumabe, para câncer de pulmão avançado

Critério de inclusão:

• O sujeito fornece consentimento informado por escrito.
• Adultos ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• A doença deve ser mensurável de acordo com RECIST 1.1, conforme avaliado pelo investigador/radiologista do(s) local(is). As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
• O sujeito tem doença documentada histológica ou citologicamente, localmente avançada (estágio IIIB ou IIIC) (não candidato para ressecção cirúrgica, terapias locais com intenção curativa ou quimiorradiação definitiva) ou o sujeito tem NSCLC metastático (estágio IV). O estadiamento será baseado no American Joint Committee on Cancer, oitava edição. Indivíduos com adenocarcinoma, carcinoma de grandes células, carcinoma indiferenciado, carcinoma escamoso ou histologia mista são elegíveis. Indivíduos com um componente de célula pequena não são elegíveis.

• Fase 1b Critérios adicionais de elegibilidade dos indivíduos:

  1. Os indivíduos devem ter recebido no mínimo um tratamento sistêmico anterior para NSCLC metastático ou irressecável avançado e progredido após o SOC anterior.
  2. É permitido um máximo de até 4 linhas anteriores de terapia em uma configuração avançada ou metastática.
  3. Indivíduos que tiveram recorrência ou progressão da doença após terapia neoadjuvante ou adjuvante ou terapia de quimiorradiação definitiva são elegíveis.
  4. Indivíduos que receberam tratamento com uma terapia direcionada aprovada/disponível para uma alteração genômica acionável (incluindo, entre outros, EGFR, ALK, ROS1, KRAS, etc.) podem participar se tiverem progressão documentada da doença ou se forem incapazes de tolerar a terapia direcionada aprovada .

Notas da Fase 1b:

• A terapia direcionada para configuração avançada é contada como uma linha de terapia anterior.
• O uso prévio de um anticorpo PD(L)-1, anti-CTLA-4 (proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos) ou qualquer outro anticorpo ou medicamento que tenha como alvo específico a via do ponto de controle imunológico é permitido e contado como uma linha anterior de terapia .
• Terapias neoadjuvantes e adjuvantes iniciadas < 12 meses antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo serão contadas como uma linha anterior de terapia para configuração avançada.
• Terapias neoadjuvantes e adjuvantes iniciadas ≥ 12 meses antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo não são contadas como linhas anteriores de terapia.
• A terapia de manutenção não é contada como uma linha anterior de terapia.
• Critérios adicionais de elegibilidade dos assuntos da Fase 2:

Coorte 1:

1. Os tumores devem ter alta expressão de PD-L1 (TPS ≥ 50% conforme determinado por SOC).
2. Os indivíduos são elegíveis para participar se não tiverem recebido nenhuma terapia anterior (SOC ou experimental) ou imunoterapia anterior de qualquer tipo para doença avançada ou metastática. Ver Critério de Exclusão 1.0.
3. Indivíduos com recorrência ou progressão da doença após terapia neoadjuvante ou adjuvante ou terapia de quimiorradiação definitiva são elegíveis.
4. A imunoterapia adjuvante ou neoadjuvante prévia é permitida se concluída mais de 12 meses antes da recaída documentada.

Coorte 2:

1. Os indivíduos devem ter recebido pelo menos 2 doses de um anticorpo monoclonal (mAb) anti PD(L) 1 aprovado em um cenário avançado ou metastático.
2. A doença progressiva deve ser documentada durante o tratamento ou dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD(L)-1.
3. É permitido até um máximo de 2 linhas anteriores de terapia de câncer aprovada em um cenário avançado ou metastático, incluindo um mAb anti-PD(L)-1 administrado como monoterapia ou em combinação com outras terapias.
4. Indivíduos que receberam tratamento com uma terapia direcionada aprovada/disponível para uma alteração genômica acionável (incluindo, entre outros, EGFR, ALK, ROS1, KRAS, etc.) podem participar se tiverem progressão documentada da doença ou se forem incapazes de tolerar a terapia direcionada aprovada .
5. Indivíduos com recorrência ou progressão da doença após terapia neoadjuvante ou adjuvante ou terapia de quimiorradiação definitiva são elegíveis.

Coorte 2 Notas:

• A terapia direcionada para configuração avançada é contada como uma linha de terapia anterior.
• A terapia de manutenção não é contada como uma linha anterior de terapia.
• Terapias neoadjuvantes e adjuvantes iniciadas < 12 meses antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo serão contadas como uma linha anterior de terapia para configuração avançada.
• Terapias neoadjuvantes e adjuvantes iniciadas ≥ 12 meses antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo não são contadas como linhas anteriores de terapia.
• O sujeito tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
• Uma amostra de tecido tumoral de arquivo ou núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral não previamente irradiada deve existir para participar do estudo (obrigatório na Fase 2, mas os indivíduos na Fase 1b podem ser inscritos na ausência de uma amostra de tecido tumoral). Amostras de tecido serão enviadas para análise a um laboratório central.

• A função adequada do órgão, conforme definido abaixo, deve ser atendida para que os indivíduos participem do estudo. As amostras de laboratório clínico devem ser coletadas dentro de 10 dias antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/µL ou ≥ 1,5 × 109/L (na ausência de suporte de fator de crescimento).
  2. Plaquetas ≥ 100.000/µL ou 100 × 109/L (na ausência de transfusão ou suporte de fator de crescimento).
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL ou ≥ 90 g/L (na ausência de transfusão). Nota: Os critérios devem ser atendidos sem transfusão de concentrado de hemácias nas 2 semanas anteriores. Os indivíduos podem estar em dose estável de eritropoetina (≥ aproximadamente 3 meses).

  4. Depuração da creatinina (CCr) ≥ 50 mL/minuto usando a fórmula de Cockcroft e Gault.

     Nota: A fórmula de Cockcroft e Gault (1973): CCr = ([{140 - idade} × peso]/[72 × SCr]) × 0,85 (se mulher); onde CCr = mL/minuto; idade = anos; peso = kg; SCr (creatinina sérica) = mg/dL.

  5. Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) (a menos que um diagnóstico de síndrome de Gilbert, caso em que ≤ 3 × LSN) OU bilirrubina direta ≤ 1 × LSN para participantes com bilirrubina total >1,5 × LSN.
  6. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN para indivíduos com metástases hepáticas).
  7. Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN; se o sujeito estiver recebendo terapia anticoagulante, PT ou INR devem estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
  8. Tempo de tromboplastina parcial ativada/tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 × LSN; se o sujeito estiver recebendo terapia anticoagulante, o PTT deve estar dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes.

Nota: Heparina de baixo peso molecular, varfarina (monitoramento INR necessário), anticoagulantes orais diretos e medicamentos da classe dos anticoagulantes (por exemplo, Lovenox [enoxaparina]) administrados para trombose venosa profunda são permitidos.

• As mulheres que não têm potencial para engravidar devem ser documentadas e não serão testadas para gravidez ou obrigadas a utilizar métodos contraceptivos se atenderem a uma ou mais das seguintes definições de não potencial para engravidar:

  1. Amenorréica por > 2 anos sem histerectomia e ooforectomia, e um valor de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa na avaliação de triagem.
  2. Pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária. A laqueadura deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real.

• 12. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo (soro) dentro de 72 horas antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo e atender aos seguintes critérios ao longo do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo (ou 30 dias se uma nova terapia contra o câncer for iniciada):

  1. Concorda em seguir as orientações contraceptivas ao longo do estudo conforme o protocolo.
  2. Disposto a usar 2 métodos de controle de natalidade altamente eficazes ao longo do estudo. Os 2 métodos anticoncepcionais podem ser 2 métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal para prevenir a gravidez. Consulte o Apêndice 4 para obter uma lista completa de métodos anticoncepcionais aceitáveis.
  3. Abster-se de doação de óvulos. Nota: Se houver alguma dúvida de que um sujeito não cumprirá de forma confiável os requisitos para contracepção, esse sujeito não deve ser inscrito.
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método aceitável de contracepção e abster-se de doar esperma durante todo o estudo: desde a triagem, durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo (ou 30 dias se novo a terapia do câncer é iniciada).
• Disposto e capaz de participar da coleta de sangue e de todos os outros procedimentos de estudo necessários.

Critério de exclusão:

• Fase 2 - Coorte 1 (apenas) critérios de exclusão:

  1. Indivíduos com tumores que apresentam alterações genômicas acionáveis ​​com terapia direcionada aprovada em configuração de primeira linha não são elegíveis para participar.
  2. Os indivíduos não são elegíveis se receberam qualquer terapia anterior (SOC ou experimental) para doença avançada ou metastática, incluindo quimioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia de qualquer tipo, como o seguinte: pembrolizumabe, um anti-PD(L)-1 ou anti- agente de ligante de morte programada 2 (PD-L2), ou um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA4, OX40 (superfamília do receptor do fator de necrose tumoral, membro 4), CD137 (superfamília do receptor do fator de necrose tumoral membro 9)).
• Foi submetido a tratamento prévio com um inibidor de AXL conhecido, como bemcentinibe (consulte a Seção 8.2.2 para obter a lista completa de inibidores de AXL).
• Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior em 5 meias-vidas ou 3 semanas, o que for mais curto, antes de iniciar a primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo. Exemplos de terapia anticancerígena sistêmica anterior incluem agentes citotóxicos, terapia direcionada, como pequenas moléculas, mAbs e terapia hormonal, etc.
• Imunoterapias recebidas [incluindo, entre outros, inibidores de PD(L)-1, etc.] dentro de 4 semanas antes de iniciar a primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas após a primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo ou teve histórico de pneumonite por radiação.

Observação: os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação e não precisam de corticosteróides. Uma lavagem de 1 semana é permitida após radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).

• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.

Nota: Os indivíduos que entraram na fase de acompanhamento de um estudo investigativo podem participar desde que tenham se passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior, o acompanhamento é principalmente não invasivo e o indivíduo pode cumprir com requisitos do protocolo.

• Não recuperou para ≤ Grau 1 ou para a linha de base de toxicidade de terapia de câncer anterior.

Nota: Sujeito com neuropatia ≤ Grau 2 pode ser uma exceção a este critério e pode se qualificar para o estudo após discussão com o Patrocinador. Indivíduos com EAs relacionados ao sistema endócrino ≤ Grau 2 que requerem tratamento ou reposição hormonal podem ser elegíveis após discussão com o Patrocinador.

Nota: Os efeitos tóxicos também incluem resultados laboratoriais que não foram resolvidos para ≤ Grau 1. Indivíduos com alopecia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério.

• Não se recuperou adequadamente de uma grande cirurgia e/ou complicações do procedimento antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Hemorragia pulmonar ou hemoptise > 2,5 mL de sangue dentro de 6 semanas após a triagem (ou dentro de 2 semanas se a fonte do sangramento for tratada).
• Recebeu uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, bacilo Calmette-Guerin e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

Nota: A administração de vacinas mortas, vacinas de mRNA e vacinas de DNA é permitida.

• Tem um diagnóstico ativo de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos (excedendo 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou recebeu qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras).

Nota: A terapia hormonal (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.

• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos.

Nota: Indivíduos com carcinoma de células escamosas ou basais tratados curativamente (câncer de pele não melanoma), neoplasia intraepitelial cervical ou vaginal, câncer de mama não invasivo in situ ou câncer de próstata localizado com um nível de antígeno específico da próstata de < 4 ng/mL (µg/L) na triagem não são excluídos. Indivíduos com outras malignidades tratadas curativamente que tiveram um intervalo > 2 anos sem doença e cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir com agentes em investigação (por exemplo, manutenção hormonal) podem ser inscritos após a aprovação do Monitor Médico/ Patrocinador.

• Metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais adequadamente tratadas podem participar desde que atendam aos seguintes critérios:

  1. São radiologicamente estáveis ​​(sem progressão) por pelo menos 4 semanas, conforme documentado por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI).
  2. Clinicamente estável.
  3. Nenhuma evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes. Não requer esteróides por pelo menos 14 dias antes de iniciar a primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo (anticonvulsivantes em dose estável são permitidos). Esteroides de baixa dose equivalentes a prednisona ≤ 10 mg por via oral uma vez ao dia são permitidos.
  4. Sem história de hemorragia intracraniana ou medular.
  5. Nenhuma evidência de edema vasogênico significativo.
• Hipersensibilidade grave (≥ Grau 3) a pembrolizumab ou SLC-391 e/ou quaisquer excipientes.
• Uma história de pneumonite não infecciosa/doença pulmonar intersticial que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
• Uma história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2). Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• História conhecida de hepatite B (Anti-HBc e HBsAg reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (RNA, qualitativo).

Nota: Nenhum teste para Hepatite B ou C é necessário, a menos que exigido por uma autoridade de saúde local.

• Uma história ou evidência atual de qualquer condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave que exija tratamento, ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não estar nas melhores condições interesse do assunto, na opinião do Investigador Responsável (PI; também referido como Investigador). Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, infecção ativa não controlada (incluindo tuberculose [TB]) que requer terapia sistêmica, anemia dependente de transfusão, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio recente (dentro de 90 dias), angina instável, distúrbio convulsivo grave descontrolado, compressão instável da medula espinhal , síndrome da veia cava superior, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe ≥ III/IV da New York Heart Association) e COVID-19 grave recente.

Nota: O teste de TB é necessário para indivíduos recentemente expostos a pessoas com TB ativa ou que viajaram recentemente para áreas onde a TB é endêmica.

• Pressão arterial (PA) sistólica ≥ 160 mmHg ou PA diastólica ≥100 mmHg.
• Tem um intervalo QT corrigido (QTcF) ≥ 470 mseg. Nota: Aplique a correção Fridericia QT para calcular o QTcF usando a seguinte fórmula: QTcF = QT/RR1/3 onde QT = o tempo entre o início do complexo QRS e o final da onda T e RR = o tempo entre o início do um complexo QRS e o início do próximo complexo QRS.

Nota: Se um indivíduo tiver um intervalo QT prolongado e o prolongamento for considerado devido a um marca-passo, conforme considerado pelo investigador (ou seja, o indivíduo não apresenta anormalidades cardíacas), o indivíduo pode ser elegível para participar do estudo após a discussão com o Patrocinador.

• História ou presença de bradicardia sustentada ou sintomática (≤ 55 bpm), bloqueio de ramo esquerdo, arritmia ventricular excluindo contrações ventriculares prematuras ou arritmia ventricular não controlada. Indivíduos com arritmia supraventricular que requerem tratamento médico e frequência ventricular normal são elegíveis.
• Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas, incluindo distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na capacidade do sujeito de fornecer consentimento informado, cumprir o protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo.
• Incapacidade de engolir medicação oral e/ou presença de doença gastrointestinal (GI) ativa e/ou outras condições gastrointestinais, incluindo ressecção intestinal, que provavelmente interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção da terapia oral com SLC-391 .
• Recebeu radioterapia no pulmão > 30 Gy dentro de 6 meses após a primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• Teve um tecido alogênico, medula ou transplante de órgão sólido.
• Mulheres grávidas ou amamentando. Nota: A SLC reserva-se o direito de negar a inscrição de qualquer indivíduo com base em possíveis preocupações de segurança ou fatores que possam confundir os resultados do estudo.

Observação: o investigador ou o subinvestigador licenciado e medicamente qualificado deve revisar e confirmar a elegibilidade antes da primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.