Testování experimentálního léku proti rakovině SLC-391 se schváleným lékem pro imunoterapii, pembrolizumabem, pro pokročilé rakoviny plic

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt poskytuje písemný informovaný souhlas.
• Dospělí ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Onemocnění musí být měřitelné podle RECIST 1.1, jak je posouzeno zkoušejícím/radiologem na místě. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u těchto lézí prokázána progrese.
• Subjekt má histologicky nebo cytologicky dokumentované, lokálně pokročilé (stadium IIIB nebo IIIC) onemocnění (nekandiduje na chirurgickou resekci, lokální terapie s kurativním záměrem nebo definitivní chemoradiaci) nebo subjekt má metastatický NSCLC (stadium IV). Inscenace bude vycházet z amerického smíšeného výboru pro rakovinu, osmé vydání. Subjekty s adenokarcinomem, velkobuněčným karcinomem, nediferencovaným karcinomem, skvamózním karcinomem nebo smíšenou histologií jsou vhodné. Subjekty s malou buněčnou složkou nejsou způsobilé.

• Další kritéria způsobilosti subjektů fáze 1b:

  1. Subjekty musí dostat minimálně jednu předchozí systémovou léčbu pokročilého neresekovatelného nebo metastatického NSCLC a progredovat po předchozí SOC.
  2. Jsou povoleny maximálně až 4 předchozí linie terapie u pokročilého nebo metastatického stavu.
  3. Subjekty, které měly recidivu nebo progresi onemocnění po neoadjuvantní nebo adjuvantní terapii nebo definitivní chemoradiační terapii, jsou způsobilé.
  4. Subjekty, které dostaly léčbu schválenou/dostupnou cílenou terapií pro účinnou genomickou změnu (včetně, ale bez omezení na EGFR, ALK, ROS1, KRAS atd.), se mohou zúčastnit, pokud mají zdokumentovanou progresi onemocnění nebo nebyli schopni schválenou cílenou terapii tolerovat .

Poznámky k fázi 1b:

• Cílená terapie pro pokročilá nastavení se počítá jako předchozí linie terapie.
• Předchozí použití protilátky proti PD(L)-1, anti-CTLA-4 (cytotoxický protein 4 spojený s T-lymfocyty) nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku, který specificky cílí na imunitní kontrolní bod, je povoleno a počítá se jako předchozí linie terapie. .
• Neoadjuvantní a adjuvantní terapie zahájené < 12 měsíců před první dávkou studovaného léku (léků) se budou počítat jako jedna předchozí linie terapie pro pokročilé nastavení.
• Neoadjuvantní a adjuvantní terapie zahájené ≥ 12 měsíců před první dávkou studovaného léku (léků) se nepočítají jako předchozí linie terapie.
• Udržovací terapie se nepočítá jako předchozí linie terapie.
• Další kritéria způsobilosti subjektů fáze 2:

Kohorta 1:

1. Nádory musí mít vysokou expresi PD-L1 (TPS ≥ 50 % podle SOC).
2. Subjekty se mohou zúčastnit, pokud nedostaly žádnou předchozí terapii (SOC nebo výzkumnou) nebo předchozí imunoterapii jakéhokoli druhu pro pokročilé nebo metastatické onemocnění. Viz Kritéria vyloučení 1.0.
3. Vhodné jsou subjekty s recidivou nebo progresí onemocnění po neoadjuvantní nebo adjuvantní terapii nebo definitivní chemoradiační terapii.
4. Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní imunoterapie je povolena, pokud byla dokončena více než 12 měsíců před dokumentovaným relapsem.

Kohorta 2:

1. Subjekty by měly dostat alespoň 2 dávky schválené anti PD(L) 1 monoklonální protilátky (mAb) v pokročilém nebo metastatickém stavu.
2. Progresivní onemocnění by mělo být dokumentováno během léčby nebo do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD(L)-1 mAb.
3. Jsou povoleny maximálně 2 předchozí linie schválené terapie rakoviny v pokročilém nebo metastatickém stavu, včetně anti-PD(L)-1 mAb podávané buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými terapiemi.
4. Subjekty, které dostaly léčbu schválenou/dostupnou cílenou terapií pro účinnou genomickou změnu (včetně, ale bez omezení na EGFR, ALK, ROS1, KRAS atd.), se mohou zúčastnit, pokud mají zdokumentovanou progresi onemocnění nebo nebyli schopni schválenou cílenou terapii tolerovat .
5. Vhodné jsou subjekty s recidivou nebo progresí onemocnění po neoadjuvantní nebo adjuvantní terapii nebo definitivní chemoradiační terapii.

Poznámky ke kohortě 2:

• Cílená terapie pro pokročilá nastavení se počítá jako předchozí linie terapie.
• Udržovací terapie se nepočítá jako předchozí linie terapie.
• Neoadjuvantní a adjuvantní terapie zahájené < 12 měsíců před první dávkou studovaného léku (léků) se budou počítat jako jedna předchozí linie terapie pro pokročilé nastavení.
• Neoadjuvantní a adjuvantní terapie zahájené ≥ 12 měsíců před první dávkou studovaného léku (léků) se nepočítají jako předchozí linie terapie.
• Subjekt má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
• Pro účast ve studii musí existovat archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získaná jádrová nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena (povinné ve fázi 2, ale subjekty ve fázi 1b mohou být zařazeny i bez vzorku nádorové tkáně). Vzorky tkání budou odeslány k analýze do centrální laboratoře.

• Aby se subjekty mohly účastnit studie, musí být splněna adekvátní orgánová funkce, jak je definována níže. Klinické laboratorní vzorky musí být odebrány do 10 dnů před první dávkou studovaného léku (léků):

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/µL nebo ≥ 1,5 × 109/L (bez podpory růstovým faktorem).
  2. Krevní destičky ≥ 100 000/µL nebo 100 × 109/L (bez transfuze nebo podpory růstovým faktorem).
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 90 g/l (bez transfuze). Poznámka: Kritéria musí být splněna bez balíčkové transfuze červených krvinek během předchozích 2 týdnů. Subjekty mohou být na stabilní dávce erytropoetinu (≥ přibližně 3 měsíce).

  4. Clearance kreatininu (CCr) ≥ 50 ml/min podle Cockcroftova a Gaultova vzorce.

     Poznámka: Cockcroftův a Gaultův vzorec (1973): CCr = ([{140 - věk} × váha]/[72 × SCr]) × 0,85 (pokud je žena); kde CCr = ml/minutu; věk = roky; hmotnost = kg; SCr (sérový kreatinin) = mg/dl.

  5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) (pokud není diagnóza Gilbertova syndromu, v tomto případě ≤ 3 × ULN) NEBO přímý bilirubin ≤ 1 × ULN u účastníků s celkovým bilirubinem > 1,5 × ULN.
  6. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro subjekty s jaterními metastázami).
  7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN; pokud subjekt dostává antikoagulační léčbu, PT nebo INR by měly být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
  8. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas/parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 × ULN; pokud subjekt dostává antikoagulační terapii, PTT by měla být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

Poznámka: Nízkomolekulární heparin, warfarin (vyžaduje se monitorování INR), přímá perorální antikoagulancia a léky ve třídě antikoagulancií (např. Lovenox [enoxaparin]) podávané při hluboké žilní trombóze jsou povoleny.

• Ženy, které nejsou ve fertilním věku, musí být zdokumentovány a nebudou testovány na těhotenství ani nebudou muset používat antikoncepci, pokud splňují jednu nebo více z následujících definic nefertilního potenciálu:

  1. Amenoreická po dobu > 2 let bez hysterektomie a ooforektomie a hodnota folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí po vyhodnocení screeningu.
  2. Post-hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo podvázání vejcovodů. Podvázání vejcovodů by mělo být potvrzeno lékařskými záznamy skutečného postupu.

• 12. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test (sérum) do 72 hodin před první dávkou studovaného léku (léků) a během studie musí splňovat následující kritéria, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávka studovaného léku (léků) (nebo 30 dnů, pokud je zahájena nová léčba rakoviny):

  1. Souhlasí s tím, že bude v průběhu studie dodržovat antikoncepční pokyny podle protokolu.
  2. Ochota používat 2 vysoce účinné metody antikoncepce v průběhu studie. Tyto 2 metody antikoncepce mohou být buď 2 bariérové ​​metody nebo bariérová metoda plus hormonální metoda k zabránění těhotenství. Úplný seznam přijatelných metod antikoncepce naleznete v příloze 4.
  3. Zdržet se darování vajíček. Poznámka: Pokud existuje nějaká otázka, že subjekt nebude spolehlivě splňovat požadavky na antikoncepci, neměl by být zapsán.
• Muži musí souhlasit s tím, že budou používat přijatelnou metodu antikoncepce a zdrží se darování spermatu po celou dobu studie: od screeningu, během období léčby a po dobu alespoň 120 dnů po poslední dávce studovaného léku (léků) (nebo 30 dní, pokud jsou nové je zahájena léčba rakoviny).
• Ochota a schopnost účastnit se odběrů krve a všech dalších požadovaných studijních postupů.

Kritéria vyloučení:

• Fáze 2 – Kritéria vyloučení kohorty 1 (pouze):

  1. Subjekty mající nádory, které mají alterace genomu se schválenou cílenou terapií v první linii, nejsou způsobilé k účasti.
  2. Subjekty nejsou způsobilé, pokud podstoupily jakoukoli předchozí terapii (SOC nebo výzkumnou) pro pokročilé nebo metastatické onemocnění včetně chemoterapie, cílené terapie nebo imunoterapie jakéhokoli druhu, jako je například: pembrolizumab, anti-PD(L)-1 nebo anti- látka ligandu programované smrti 2 (PD-L2) nebo látka zaměřená na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA4, OX40 (nadrodina receptoru pro tumor nekrotizující faktor, člen 4), CD137 (nadrodina receptoru pro tumor nekrotizující faktor člen 9)).
• Podstoupil předchozí léčbu známým inhibitorem AXL, jako je bemcentinib (úplný seznam inhibitorů AXL viz bod 8.2.2).
• Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu během 5 poločasů nebo 3 týdnů, podle toho, co je kratší, před zahájením první dávky studovaného léku (léků). Příklady dřívější systémové protinádorové terapie zahrnují cytotoxická činidla, cílenou terapii, jako jsou malé molekuly, mAb a hormonální terapie atd.
• Absolvované imunoterapie [včetně, ale bez omezení na PD(L)-1 inhibitory, atd.] během 4 týdnů před zahájením první dávky studovaného léku (léků).
• Podstoupili předchozí radioterapii do 2 týdnů od první dávky studovaného léku nebo měli v anamnéze radiační pneumonitidu.

Poznámka: Subjekty se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací a nepotřebují kortikosteroidy. Po paliativním ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) je povoleno jednotýdenní vymývání u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS).

• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku (léků).

Poznámka: Subjekty, které vstoupily do sledovací fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky, sledování je primárně neinvazivní a subjekt může dodržovat požadavky na protokol.

• Nedošlo k úpravě na ≤ 1. stupeň nebo na výchozí hodnotu z předchozí toxicity léčby rakoviny.

Poznámka: Subjekt s neuropatií ≤ 2. stupně může být výjimkou z tohoto kritéria a může se kvalifikovat pro studii po diskusi se sponzorem. Subjekty s endokrinními souvisejícími AE ≤ 2. stupně vyžadující léčbu nebo hormonální substituci mohou být vhodné po diskusi se sponzorem.

Poznámka: Toxické účinky zahrnují také laboratorní výsledky, které se nevyřešily na ≤ 1. stupeň. Jedinci s alopecií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria.

• se adekvátně nezotavil po velkém chirurgickém zákroku a/nebo komplikacích z postupu před první dávkou studovaného léku (léků).
• Plicní krvácení nebo hemoptýza > 2,5 ml krve do 6 týdnů od screeningu (nebo do 2 týdnů, pokud je léčen zdroj krvácení).
• Obdrželi živou nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku (léků). Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacille Calmette-Guerin a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

Poznámka: Podání usmrcených vakcín, mRNA vakcín a DNA vakcín je povoleno.

• Má aktivní diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy (přesahující 10 mg denně ekvivalentu prednisonu) nebo dostal jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku (léků).
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

Poznámka: Hormonální terapie (např. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.

• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 2 let.

Poznámka: Subjekty s kurutivně léčeným bazaliomem nebo spinocelulárním karcinomem kůže (nemelanomový karcinom kůže), cervikální nebo vaginální intraepiteliální neoplazií, neinvazivním karcinomem prsu in situ nebo lokalizovaným karcinomem prostaty s hladinou prostatického specifického antigenu < 4 ng/ml (µg/l) při screeningu nejsou vyloučeny. Subjekty s jinými kurativními zhoubnými nádory, kteří měli > 2letý interval bez onemocnění a jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocenými látkami (např. hormonální udržovací léčba), mohou být zapsáni po schválení Medical Monitor/ Sponzor.

• Známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitida. Subjekty s adekvátně léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že splňují následující kritéria:

  1. Jsou radiologicky stabilní (bez progrese) po dobu alespoň 4 týdnů, jak je dokumentováno screeningovou počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI).
  2. Klinicky stabilní.
  3. Žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku. Nevyžaduje steroidy po dobu nejméně 14 dnů před zahájením první dávky studovaného léku (léků) (antikonvulziva ve stabilní dávce jsou povolena). Je povolena nízká dávka steroidů ekvivalentní prednisonu ≤ 10 mg perorálně jednou denně.
  4. Žádná anamnéza intrakraniálního nebo míšního krvácení.
  5. Žádný důkaz významného vazogenního edému.
• Závažná hypersenzitivita (≥ stupeň 3) na pembrolizumab nebo SLC-391 a/nebo na kteroukoli pomocnou látku.
• Neinfekční pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, které vyžadovalo steroidy, nebo současná pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění.
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky). Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Známá anamnéza hepatitidy B (anti-HBc a HBsAg reaktivní) nebo známé aktivní infekce virem hepatitidy C (RNA, kvalitativní).

Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B nebo C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.

• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli závažného akutního nebo chronického zdravotního nebo psychiatrického stavu, který vyžaduje léčbu, nebo laboratorní abnormality, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo nejsou v nejlepším stavu zájmu subjektu podle názoru hlavního zkoušejícího (PI; také označovaný jako zkoušející). Mezi příklady patří mimo jiné aktivní nekontrolovaná infekce (včetně tuberkulózy [TB]) vyžadující systémovou léčbu, anémie závislá na transfuzi, nedávná (během 90 dnů) cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy , syndrom horní duté žíly, symptomatické městnavé srdeční selhání (třída New York Heart Association ≥ III/IV) a nedávný těžký COVID-19.

Poznámka: Testování TBC je vyžadováno u subjektů nedávno vystavených osobám s aktivní TBC nebo kteří nedávno cestovali do oblastí, kde je TBC endemická.

• Systolický krevní tlak (TK) ≥ 160 mmHg nebo diastolický TK ≥100 mmHg.
• Má opravený QT interval (QTcF) ≥ 470 ms. Poznámka: Použijte Fridericia QT korekci pro výpočet QTcF pomocí následujícího vzorce: QTcF = QT/RR1/3 kde QT = čas mezi začátkem komplexu QRS a koncem vlny T a RR = čas mezi začátkem jeden QRS komplex a začátek dalšího QRS komplexu.

Poznámka: Pokud má subjekt prodloužený QT interval a má se za to, že prodloužení je způsobeno kardiostimulátorem, jak se zkoušející domnívá (tj. subjekt jinak nemá žádné srdeční abnormality), může být subjekt po diskusi způsobilý k účasti ve studii. se sponzorem.

• Anamnéza nebo přítomnost trvalé nebo symptomatické bradykardie (≤ 55 tepů/min), blokáda levého raménka, ventrikulární arytmie s vyloučením předčasných komorových kontrakcí nebo nekontrolovaná komorová arytmie. Subjekty se supraventrikulární arytmií vyžadující lékařské ošetření a normální komorovou frekvencí jsou způsobilé.
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky včetně známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním látek, které by mohly narušovat schopnost subjektu poskytnout informovaný souhlas, dodržovat protokol nebo narušovat interpretaci výsledků studie.
• Neschopnost polknout perorální léky a/nebo přítomnost aktivního gastrointestinálního (GI) onemocnění a/nebo jiných GI stavů, včetně resekce střeva, u kterých se očekává, že významně interferují s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním perorální terapie SLC-391 .
• Přijatá radiační terapie do plic, která je > 30 Gy během 6 měsíců od první dávky studovaného léku (léků).
• Měl alogenní transplantaci tkáně, dřeně nebo pevného orgánu.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. Poznámka: Společnost SLC si vyhrazuje právo odmítnout registraci jakéhokoli předmětu na základě potenciálních bezpečnostních obav nebo faktorů, které by mohly zkreslit výsledky studie.

Poznámka: Zkoušející nebo licencovaný, lékařsky kvalifikovaný dílčí zkoušející musí zkontrolovat a potvrdit způsobilost před první dávkou studovaného léku (léků).