Testowanie eksperymentalnego leku przeciwnowotworowego SLC-391 z zatwierdzonym lekiem immunoterapeutycznym, pembrolizumabem, na zaawansowanego raka płuca

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent wyraża pisemną świadomą zgodę.
• Dorośli ≥ 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Choroba musi być mierzalna zgodnie z RECIST 1.1, zgodnie z oceną badacza ośrodka/radiologa. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję tych zmian.
• Pacjent ma udokumentowaną histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowaną (stadium IIIB lub IIIC) chorobę (niekwalifikującą się do resekcji chirurgicznej, miejscowej terapii z zamiarem wyleczenia lub definitywnej chemioradioterapii) lub pacjent ma NSCLC z przerzutami (stadium IV). Inscenizacja będzie oparta na American Joint Committee on Cancer, ósme wydanie. Kwalifikują się pacjenci z gruczolakorakiem, rakiem wielkokomórkowym, rakiem niezróżnicowanym, rakiem płaskonabłonkowym lub histologią mieszaną. Pacjenci ze składnikiem małej komórki nie kwalifikują się.

• Faza 1b Przedmioty dodatkowe kryteria kwalifikacyjne:

  1. Pacjenci musieli wcześniej otrzymać co najmniej jedno leczenie ogólnoustrojowe zaawansowanego nieresekcyjnego lub przerzutowego NSCLC i mieć progresję po wcześniejszym SOC.
  2. Dozwolone są maksymalnie 4 wcześniejsze linie terapii w przypadku zaawansowanego lub przerzutowego schorzenia.
  3. Kwalifikują się pacjenci, u których doszło do nawrotu lub progresji choroby po leczeniu neoadiuwantowym lub adiuwantowym lub ostatecznej chemioradioterapii.
  4. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie zatwierdzoną/dostępną terapią celowaną w celu zastosowania możliwej do zastosowania zmiany genomowej (w tym między innymi EGFR, ALK, ROS1, KRAS itp.) mogą wziąć udział, jeśli mają udokumentowaną progresję choroby lub nie byli w stanie tolerować zatwierdzonej terapii celowanej .

Faza 1b Uwagi:

• Terapia celowana w zaawansowanym stadium jest liczona jako wcześniejsza linia terapii.
• Dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie przeciwciała PD(L)-1, anty-CTLA-4 (białko 4 związane z cytotoksycznymi limfocytami T) lub jakiegokolwiek innego przeciwciała lub leku, które specyficznie celują w szlak immunologicznych punktów kontrolnych i jest liczone jako wcześniejsza linia terapii .
• Terapie neoadiuwantowe i adjuwantowe rozpoczęte < 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków) będą liczone jako jedna wcześniejsza linia leczenia w przypadku zaawansowanego leczenia.
• Terapie neoadiuwantowe i adjuwantowe rozpoczęte ≥ 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków) nie są liczone jako wcześniejsze linie leczenia.
• Terapia podtrzymująca nie jest liczona jako wcześniejsza linia leczenia.
• Faza 2 Przedmioty dodatkowe kryteria kwalifikacyjne:

Kohorta 1:

1. Nowotwory muszą wykazywać wysoką ekspresję PD-L1 (TPS ≥ 50% według SOC).
2. Pacjenci kwalifikują się do udziału, jeśli nie otrzymali żadnej wcześniejszej terapii (SOC lub eksperymentalnej) ani wcześniejszej immunoterapii jakiegokolwiek rodzaju w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami. Zobacz Kryteria wykluczenia 1.0.
3. Kwalifikują się pacjenci z nawrotem lub progresją choroby po leczeniu neoadiuwantowym lub adiuwantowym lub ostatecznej chemioradioterapii.
4. Wcześniejsza immunoterapia adjuwantowa lub neoadiuwantowa jest dozwolona, ​​jeśli została zakończona wcześniej niż 12 miesięcy przed udokumentowanym nawrotem choroby.

Kohorta 2:

1. Pacjenci powinni otrzymać co najmniej 2 dawki zatwierdzonego przeciwciała monoklonalnego (mAb) anty-PD(L) 1 w zaawansowanym stadium choroby lub z przerzutami.
2. Postęp choroby należy udokumentować w trakcie leczenia lub w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD(L)-1.
3. Dozwolone są maksymalnie 2 wcześniejsze linie zatwierdzonej terapii przeciwnowotworowej w stadium zaawansowanym lub z przerzutami, w tym mAb anty-PD(L)-1 podawane w monoterapii lub w połączeniu z innymi terapiami.
4. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie zatwierdzoną/dostępną terapią celowaną w celu zastosowania możliwej do zastosowania zmiany genomowej (w tym między innymi EGFR, ALK, ROS1, KRAS itp.) mogą wziąć udział, jeśli mają udokumentowaną progresję choroby lub nie byli w stanie tolerować zatwierdzonej terapii celowanej .
5. Kwalifikują się pacjenci z nawrotem lub progresją choroby po leczeniu neoadiuwantowym lub adiuwantowym lub ostatecznej chemioradioterapii.

Kohorta 2 Uwagi:

• Terapia celowana w zaawansowanym stadium jest liczona jako wcześniejsza linia terapii.
• Terapia podtrzymująca nie jest liczona jako wcześniejsza linia leczenia.
• Terapie neoadjuwantowe i adjuwantowe rozpoczęte < 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków) będą liczone jako jedna wcześniejsza linia leczenia w przypadku zaawansowanego leczenia.
• Terapie neoadiuwantowe i adjuwantowe rozpoczęte ≥ 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków) nie są liczone jako wcześniejsze linie leczenia.
• Podmiot ma status sprawności 0 lub 1 we Wschodniej Cooperatywnej Grupie Onkologicznej (ECOG).
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
• Aby wziąć udział w badaniu, musi istnieć archiwalna próbka tkanki guza lub nowo pobrana biopsja rdzeniowa lub biopsja wycinająca zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniowana (obowiązkowe w fazie 2, ale osoby w fazie 1b mogą zostać włączone w przypadku braku próbki tkanki guza). Próbki tkanek zostaną przesłane do analizy do centralnego laboratorium.

• Aby uczestnicy mogli wziąć udział w badaniu, muszą być spełnione odpowiednie funkcje narządów, jak zdefiniowano poniżej. Kliniczne próbki laboratoryjne należy pobrać w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków):

  1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/µl lub ≥ 1,5 × 109/l (przy braku wsparcia czynnika wzrostu).
  2. Płytki krwi ≥ 100 000/µl lub 100 × 109/l (w przypadku braku transfuzji lub wspomagania czynnikiem wzrostu).
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl lub ≥ 90 g/l (przy braku transfuzji). Uwaga: Kryteria muszą być spełnione bez przetaczania koncentratu krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 2 tygodni. Pacjenci mogą przyjmować stabilną dawkę erytropoetyny (≥ około 3 miesiące).

  4. Klirens kreatyniny (CCr) ≥ 50 ml/minutę przy użyciu wzoru Cockcrofta i Gaulta.

     Uwaga: Formuła Cockcrofta i Gaulta (1973): CCr = ([{140 - wiek} × waga]/[72 × SCr]) × 0,85 (jeśli kobieta); gdzie CCr = ml/minutę; wiek = lata; waga = kg; SCr (kreatynina w surowicy) = mg/dl.

  5. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) (chyba że rozpoznano zespół Gilberta, w którym to przypadku ≤ 3 × GGN) LUB bilirubina bezpośrednia ≤ 1 × GGN dla uczestników z bilirubiną całkowitą >1,5 × GGN.
  6. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN (≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby).
  7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN; jeśli osobnik otrzymuje terapię antykoagulacyjną, PT lub INR powinny mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
  8. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji/czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) ≤ 1,5 × GGN; jeśli osobnik otrzymuje terapię antykoagulacyjną, PTT powinno mieścić się w terapeutycznym zakresie zamierzonego zastosowania antykoagulantów.

Uwaga: Dozwolone jest stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej, warfaryny (wymagane monitorowanie INR), bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych oraz leków z grupy leków przeciwkrzepliwych (np. Lovenox [enoksaparyna]) stosowanych w zakrzepicy żył głębokich.

• Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym, muszą posiadać dokumentację i nie będą poddawane testom ciążowym ani nie będą musiały stosować antykoncepcji, jeśli spełniają co najmniej jedną z poniższych definicji niezdolności do zajścia w ciążę:

  1. Brak miesiączki przez ponad 2 lata bez histerektomii i wycięcia jajników oraz wartość hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym w ocenie przesiewowej.
  2. Po histerektomii, obustronnej wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Podwiązanie jajowodów powinno być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą samej procedury.

• 12. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (surowicy) w ciągu 72 godzin przed przyjęciem pierwszej dawki badanego leku (leków) i spełniać następujące kryteria przez cały okres badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatnia dawka badanego leku (lub leków) (lub 30 dni, jeśli rozpoczęto nową terapię przeciwnowotworową):

  1. Wyraża zgodę na przestrzeganie wskazówek dotyczących antykoncepcji podczas całego badania zgodnie z protokołem.
  2. Chęć stosowania 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas całego badania. Dwie metody antykoncepcji to dwie metody barierowe lub metoda barierowa plus metoda hormonalna zapobiegająca ciąży. Pełną listę dopuszczalnych metod antykoncepcji zawiera Załącznik 4.
  3. Powstrzymaj się od dawstwa komórek jajowych. Uwaga: Jeśli istnieje jakakolwiek wątpliwość, że pacjent nie spełni wymagań dotyczących antykoncepcji, nie należy go rejestrować.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji i powstrzymać się od dawstwa nasienia przez cały czas trwania badania: od badań przesiewowych, w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (lub 30 dni, jeśli nowe rozpoczyna się terapia onkologiczna).
• Chęć i możliwość uczestniczenia w pobieraniu krwi i wszystkich innych wymaganych procedurach badawczych.

Kryteria wyłączenia:

• Faza 2 — kryteria wykluczenia kohorty 1 (tylko):

  1. Pacjenci z nowotworami, które mają możliwe do zastosowania zmiany genomowe z zatwierdzoną terapią celowaną w ramach pierwszego rzutu, nie kwalifikują się do udziału.
  2. Pacjenci nie kwalifikują się, jeśli otrzymali jakąkolwiek wcześniejszą terapię (SOC lub eksperymentalną) na zaawansowaną lub przerzutową chorobę, w tym chemioterapię, terapię celowaną lub immunoterapię dowolnego rodzaju, taką jak: pembrolizumab, anty-PD(L)-1 lub anty- ligand zaprogramowanej śmierci 2 (PD-L2) lub środek skierowany na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA4, OX40 (nadrodzina receptora czynnika martwicy nowotworu, członek 4), CD137 (nadrodzina receptora czynnika martwicy nowotworów członek 9)).
• Wcześniej leczony znanym inhibitorem AXL, takim jak bemcentinib (pełna lista inhibitorów AXL znajduje się w punkcie 8.2.2).
• Otrzymali wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową w ciągu 5 okresów półtrwania lub 3 tygodni, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem pierwszej dawki badanego leku (leków). Przykłady wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej obejmują środki cytotoksyczne, terapię celowaną, taką jak małe cząsteczki, mAb i terapię hormonalną itp.
• Otrzymali immunoterapie [w tym między innymi inhibitory PD(L)-1 itp.] w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem pierwszej dawki badanego leku (leków).
• Otrzymali wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku lub mieli w wywiadzie popromienne zapalenie płuc.

Uwaga: Badani muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem i nie wymagają kortykosteroidów. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie po radioterapii paliatywnej (≤ 2 tygodnie radioterapii) w przypadku choroby niezwiązanej z ośrodkowym układem nerwowym (OUN).

• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (leków).

Uwaga: Osoby, które weszły w fazę kontrolną badania naukowego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego środka badanego, obserwacja jest przede wszystkim nieinwazyjna, a osoba badana może przestrzegać wymagania protokołu.

• Nie powrócił do stopnia ≤ 1. lub do stanu wyjściowego po toksyczności wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej.

Uwaga: Pacjent z neuropatią stopnia ≤ 2 może stanowić wyjątek od tego kryterium i może zostać zakwalifikowany do badania po omówieniu ze Sponsorem. Osoby, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z układem hormonalnym stopnia ≤ 2., wymagające leczenia lub hormonalnej terapii zastępczej, mogą kwalifikować się po omówieniu ze sponsorem.

Uwaga: Efekty toksyczne obejmują również wyniki badań laboratoryjnych, które nie osiągnęły stopnia ≤ 1. Pacjenci z łysieniem stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium.

• Nie wyzdrowiał odpowiednio po poważnej operacji i/lub powikłaniach po zabiegu przed podaniem pierwszej dawki badanego leku(ów).
• Krwotok płucny lub krwioplucie > 2,5 ml krwi w ciągu 6 tygodni od badania przesiewowego (lub w ciągu 2 tygodni, jeśli źródło krwawienia jest leczone).
• Otrzymał żywą lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku (leków). Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi szczepionki przeciwko odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej/półpaścowi, żółtej gorączce, wściekliźnie, Bacille Calmette-Guerin i durowi brzusznemu. Szczepionki przeciw grypie sezonowej są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.

Uwaga: Podawanie zabitych szczepionek, szczepionek mRNA i szczepionek DNA jest dozwolone.

• Ma aktywną diagnozę niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidową (przekraczającą 10 mg dziennie równoważnika prednizonu) lub otrzymał jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku (leków).
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

Uwaga: Terapia hormonalna (np. tyroksyna, insulina lub kortykosteroidowa terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.

• Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat.

Uwaga: pacjenci z leczonym leczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry (nieczerniakowym rakiem skóry), śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy lub pochwy, nieinwazyjnym rakiem piersi in situ lub miejscowym rakiem gruczołu krokowego z poziomem antygenu swoistego dla gruczołu krokowego wynoszącym < 4 ng/ml (µg/l) podczas badania przesiewowego nie jest wykluczone. Osoby z innymi leczonymi wyleczalnie nowotworami złośliwymi, u których okres wolny od choroby wynosił > 2 lata i których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na badane czynniki (np. leczenie podtrzymujące hormony), mogą zostać włączeni do badania po zatwierdzeniu przez Monitora Medycznego/ Sponsor.

• Znane aktywne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z odpowiednio leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że spełniają następujące kryteria:

  1. Są radiologicznie stabilne (brak progresji) przez co najmniej 4 tygodnie, co udokumentowano przesiewowym badaniem tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI).
  2. Stabilny klinicznie.
  3. Brak dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu. Nie wymaga sterydów przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem pierwszej dawki badanego leku(ów) (dozwolone są leki przeciwdrgawkowe w stabilnej dawce). Dozwolone są małe dawki steroidów równoważne prednizonowi ≤ 10 mg doustnie raz dziennie.
  4. Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub rdzenia kręgowego.
  5. Brak dowodów na znaczny obrzęk naczyniopochodny.
• Ciężka nadwrażliwość (≥ stopnia 3.) na pembrolizumab lub SLC-391 i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Historia niezakaźnego zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2). Testy na obecność wirusa HIV nie są wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
• Znana historia zapalenia wątroby typu B (anty-HBc i HBsAg z reaktywnością) lub znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (RNA, jakościowo).

Uwaga: Nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B lub C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.

• Historia lub aktualne dowody na jakąkolwiek poważną, ostrą lub przewlekłą chorobę medyczną lub psychiatryczną, która wymaga leczenia, lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie są w najlepszym stanie zainteresowania podmiotu, w opinii Głównego Badacza (PI; zwanego również Badaczem). Przykłady obejmują między innymi aktywne niekontrolowane zakażenie (w tym gruźlicę [TB]) wymagające leczenia ogólnoustrojowego, niedokrwistość zależną od transfuzji, niedawny (w ciągu 90 dni) udar lub zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego , zespół żyły głównej górnej, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa ≥ III/IV według New York Heart Association) oraz niedawno przebyty ciężki COVID-19.

Uwaga: Test na gruźlicę jest wymagany w przypadku osób, które niedawno miały kontakt z osobami z aktywną gruźlicą lub które niedawno podróżowały do ​​obszarów, gdzie gruźlica jest endemiczna.

• Skurczowe ciśnienie krwi (BP) ≥ 160 mmHg lub rozkurczowe BP ≥100 mmHg.
• Ma skorygowany odstęp QT (QTcF) ≥ 470 ms. Uwaga: Zastosuj poprawkę Fridericia QT, aby obliczyć QTcF przy użyciu następującego wzoru: QTcF = QT/RR1/3 gdzie QT = czas między początkiem zespołu QRS a końcem załamka T, a RR = czas między początkiem jeden zespół QRS i początek następnego zespołu QRS.

Uwaga: Jeśli pacjent ma wydłużony odstęp QT i uważa się, że wydłużenie to jest spowodowane wszczepieniem stymulatora serca według badacza (tj. pacjent poza tym nie ma nieprawidłowości serca), pacjent może kwalifikować się do udziału w badaniu po omówieniu ze Sponsorem.

• Przebyta lub obecna utrzymująca się lub objawowa bradykardia (≤ 55 uderzeń na minutę), blok lewej odnogi pęczka Hisa, komorowe zaburzenia rytmu z wyłączeniem przedwczesnych skurczów komorowych lub niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu. Kwalifikują się pacjenci z nadkomorowymi zaburzeniami rytmu wymagającymi leczenia i normalną częstością komór.
• Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, w tym znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogą zakłócać zdolność podmiotu do wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu lub zakłócać interpretację wyników badania.
• Niezdolność do połykania doustnych leków i/lub obecność czynnej choroby przewodu pokarmowego i/lub innych schorzeń przewodu pokarmowego, w tym resekcja jelita, które mogą znacznie zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie doustnej terapii SLC-391 .
• Otrzymano radioterapię na płuca > 30 Gy w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku (leków).
• Miał allogeniczny przeszczep tkanki, szpiku lub narządu litego.
• Kobiety w ciąży lub karmiące. Uwaga: SLC zastrzega sobie prawo do odmowy rejestracji każdego uczestnika w oparciu o potencjalne obawy dotyczące bezpieczeństwa lub czynniki, które mogłyby zafałszować wyniki badania.

Uwaga: Badacz lub licencjonowany, posiadający kwalifikacje medyczne badacz pomocniczy musi sprawdzić i potwierdzić kwalifikowalność przed podaniem pierwszej dawki badanego leku(ów).