Tester eksperimentelt anti-kreftmedikament SLC-391 med et godkjent immunterapilegemiddel, Pembrolizumab, for avansert lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Observanden gir skriftlig informert samtykke.
• Voksne ≥ 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
• Sykdommen må være målbar i henhold til RECIST 1.1, som vurdert av stedet(e) etterforsker/radiolog. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i disse lesjonene.
• Personen har histologisk eller cytologisk dokumentert, lokalt avansert (stadium IIIB eller IIIC) sykdom (ikke kandidat for kirurgisk reseksjon, lokal terapi med kurativ hensikt eller definitiv kjemoradiasjon) eller personen har metastatisk NSCLC (stadium IV). Iscenesettelsen vil være basert på American Joint Committee on Cancer, åttende utgave. Personer med adenokarsinom, storcellet karsinom, udifferensiert karsinom, plateepitelkarsinom eller blandet histologi er kvalifisert. Emner med en liten cellekomponent er ikke kvalifisert.

• Fase 1b gir ytterligere kvalifikasjonskriterier:

  1. Pasienter må ha mottatt minst én tidligere systemisk behandling for avansert ikke-opererbar eller metastatisk NSCLC og progredierte etter tidligere SOC.
  2. Maksimalt opptil 4 tidligere behandlingslinjer i en avansert eller metastatisk setting er tillatt.
  3. Pasienter som hadde tilbakefall eller progresjon av sykdom etter neoadjuvant eller adjuvant terapi eller definitiv cellegiftbehandling er kvalifisert.
  4. Pasienter som mottok behandling med en godkjent/tilgjengelig målrettet terapi for en handlingsbar genomisk endring (inkludert men ikke begrenset til EGFR, ALK, ROS1, KRAS, etc.) kan delta hvis de har dokumentert sykdomsprogresjon eller ikke var i stand til å tolerere den godkjente målrettede behandlingen .

Fase 1b-merknader:

• Målrettet terapi for avansert setting regnes som en tidligere behandlingslinje.
• Tidligere bruk av et PD(L)-1, anti-CTLA-4 (cytotoksisk T-lymfocytt assosiert protein 4) antistoff eller ethvert annet antistoff eller medikament som spesifikt retter seg mot immunsjekkpunktveien er tillatt og regnes som en tidligere behandlingslinje .
• Neoadjuvante og adjuvante terapier initiert < 12 måneder før den første dosen av studiemedikament(er) vil bli regnet som én tidligere behandlingslinje for avansert behandling.
• Neoadjuvante og adjuvante terapier initiert ≥ 12 måneder før den første dosen av studiemedikament(er) regnes ikke som tidligere behandlingslinjer.
• Vedlikeholdsterapi regnes ikke som en tidligere behandlingslinje.
• Fase 2 emner ytterligere kvalifikasjonskriterier:

Kohort 1:

1. Tumorer må ha høy PD-L1-ekspresjon (TPS ≥ 50 % som bestemt av SOC).
2. Forsøkspersoner er kvalifisert til å delta hvis de ikke har mottatt noen tidligere terapi (SOC eller undersøkelse) eller tidligere immunterapi av noe slag for avansert eller metastatisk sykdom. Se eksklusjonskriterier 1.0.
3. Pasienter med tilbakefall eller progresjon av sykdom etter neoadjuvant eller adjuvant terapi eller definitiv cellegiftbehandling er kvalifisert.
4. Tidligere adjuvant eller neoadjuvant immunterapi er tillatt dersom det er gjennomført mer enn 12 måneder før dokumentert tilbakefall.

Kohort 2:

1. Forsøkspersoner bør ha mottatt minst 2 doser av et godkjent anti-PD(L) 1 monoklonalt antistoff (mAb) i en avansert eller metastatisk setting.
2. Progressiv sykdom bør dokumenteres under behandling eller innen 12 uker fra siste dose anti-PD(L)-1 mAb.
3. Opptil maksimalt 2 tidligere linjer med godkjent kreftbehandling i en avansert eller metastatisk setting, inkludert en anti-PD(L)-1 mAb administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre terapier, er tillatt.
4. Pasienter som mottok behandling med en godkjent/tilgjengelig målrettet terapi for en handlingsbar genomisk endring (inkludert men ikke begrenset til EGFR, ALK, ROS1, KRAS, etc.) kan delta hvis de har dokumentert sykdomsprogresjon eller ikke var i stand til å tolerere den godkjente målrettede behandlingen .
5. Pasienter med tilbakefall eller progresjon av sykdom etter neoadjuvant eller adjuvant terapi eller definitiv cellegiftbehandling er kvalifisert.

Kohort 2-merknader:

• Målrettet terapi for avansert setting regnes som en tidligere behandlingslinje.
• Vedlikeholdsterapi regnes ikke som en tidligere behandlingslinje.
• Neoadjuvante og adjuvante terapier initiert < 12 måneder før første dose av studiemedikament(er) vil bli regnet som én tidligere behandlingslinje for avansert behandling.
• Neoadjuvante og adjuvante terapier initiert ≥ 12 måneder før første dose av studiemedikament(er) regnes ikke som tidligere behandlingslinjer.
• Emnet har prestasjonsstatusen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.
• Forventet levetid på minst 3 måneder.
• En arkivert tumorvevsprøve eller nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålet, må eksistere for å delta i studien (obligatorisk i fase 2, men forsøkspersoner i fase 1b kan bli registrert i fravær av en tumorvevsprøve). Vevsprøver vil bli sendt til analyse til sentrallaboratorium.

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor må oppfylles for at forsøkspersonene skal delta i studien. Kliniske laboratorieprøver må tas innen 10 dager før første dose av studiemedikament(er):

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/µL eller ≥ 1,5 × 109/L (i fravær av vekstfaktorstøtte).
  2. Blodplater ≥ 100 000/µL eller 100 × 109/L (i fravær av transfusjon eller støtte for vekstfaktor).
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 90 g/L (i fravær av transfusjon). Merk: Kriteriene må oppfylles uten pakket røde blodlegemer i løpet av de siste 2 ukene. Pasienter kan ha stabil dose erytropoietin (≥ ca. 3 måneder).

  4. Kreatininclearance (CCr) ≥ 50 ml/minutt ved bruk av Cockcroft og Gault-formelen.

     Merk: Cockcroft og Gault-formelen (1973): CCr = ([{140 - alder} × vekt]/[72 × SCr]) × 0,85 (hvis kvinne); hvor CCr = ml/minutt; alder = år; vekt = kg; SCr (serumkreatinin) = mg/dL.

  5. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) (med mindre en diagnose av Gilberts syndrom, i så fall ≤ 3 × ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ 1 × ULN for deltakere med total bilirubin >1,5 × ULN.
  6. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN for forsøkspersoner med levermetastaser).
  7. Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN; hvis forsøkspersonen får antikoagulantbehandling, bør PT eller INR være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
  8. Aktivert partiell tromboplastintid/partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 × ULN; hvis pasienten får antikoagulantbehandling, bør PTT være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.

Merk: Heparin med lav molekylvekt, warfarin (INR-overvåking kreves), direkte orale antikoagulantia og legemidler i antikoagulasjonsklassen (f.eks. Lovenox [enoksaparin]) administrert for dyp venetrombose er tillatt.

• Kvinner som ikke er i fertil alder må dokumenteres og vil ikke bli testet for graviditet eller pålagt å bruke prevensjon dersom de oppfyller en eller flere av følgende definisjoner av ikke-fertil alder:

  1. Amenoréisk i > 2 år uten hysterektomi og ooforektomi, og en follikkelstimulerende hormon (FSH) verdi i postmenopausal området ved screeningsevaluering.
  2. Post-hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ligering. Tuballigering bør bekreftes med medisinske journaler over selve prosedyren.

• 12. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ graviditetstest (serum) innen 72 timer før første dose av studiemedikament(er) og oppfylle følgende kriterier gjennom hele studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter at siste dose av studiemedikament(er) (eller 30 dager hvis ny kreftbehandling startes):

  1. Godtar å følge prevensjonsveiledning gjennom hele studien i henhold til protokoll.
  2. Villig til å bruke 2 svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien. De 2 prevensjonsmetodene kan enten være 2 barrieremetoder eller en barrieremetode pluss en hormonell metode for å forhindre graviditet. Se vedlegg 4 for fullstendig liste over akseptable prevensjonsmetoder.
  3. Avstå fra eggdonasjon. Merk: Hvis det er spørsmål om at et forsøksperson ikke vil overholde kravene for prevensjon på en pålitelig måte, bør det emnet ikke registreres.
• Mannlige forsøkspersoner må godta å bruke en akseptabel prevensjonsmetode og avstå fra sæddonasjon gjennom hele studien: fra screening, under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiemedikament(er) (eller 30 dager hvis nye). kreftbehandling igangsettes).
• Villig og i stand til å delta i blodprøvetaking og alle andre nødvendige studieprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

• Fase 2 – Ekskluderingskriterier for kohort 1 (bare):

  1. Forsøkspersoner har svulster som har handlingsbare genomiske endringer med godkjent målrettet terapi i førstelinjeinnstilling, er ikke kvalifisert til å delta.
  2. Forsøkspersoner er ikke kvalifisert hvis de har mottatt noen tidligere terapi (SOC eller undersøkelse) for avansert eller metastatisk sykdom, inkludert kjemoterapi, målrettet terapi eller immunterapi av noe slag, for eksempel følgende: pembrolizumab, en anti-PD(L)-1 eller anti- programmert dødsligand 2 (PD-L2) middel, eller et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA4, OX40 (tumornekrosefaktorreseptor-superfamilie, medlem 4), CD137 (tumornekrosefaktorreseptor-superfamilie medlem 9)).
• Gjennomgått tidligere behandling med en kjent AXL-hemmer som bemcentinib (se pkt. 8.2.2 for fullstendig liste over AXL-hemmere).
• Fikk tidligere systemisk antikreftbehandling innen 5 halveringstider eller 3 uker, avhengig av hva som er kortest, før første dose av studielegemiddel(er) startet. Eksempler på tidligere systemisk kreftbehandling inkluderer cytotoksiske midler, målrettet terapi som små molekyler, mAbs og hormonbehandling osv.
• Mottok immunterapier [inkludert men ikke begrenset til PD(L)-1-hemmere, etc.] innen 4 uker før start av den første dosen av studiemedikament(er).
• Fikk tidligere strålebehandling innen 2 uker etter den første dosen av studiemedikament(er) eller hadde en historie med strålingspneumonitt.

Merk: Forsøkspersonene må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter og trenger ikke kortikosteroider. En 1 ukes utvasking er tillatt etter palliativ stråling (≤ 2 uker med strålebehandling) for ikke-sentralnervesystemet (CNS) sykdom.

• Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet(e).

Merk: Forsøkspersoner som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel, oppfølging er primært ikke-invasiv, og forsøkspersonen kan overholde protokollkrav.

• Har ikke kommet seg til ≤ grad 1 eller til baseline fra tidligere toksisitet ved kreftterapi.

Merk: Person med ≤ grad 2 nevropati kan være et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien etter diskusjon med sponsor. Personer med endokrin-relaterte bivirkninger ≤ grad 2 som krever behandling eller hormonerstatning kan være kvalifisert etter diskusjon med sponsor.

Merk: Toksiske effekter inkluderer også laboratorieresultater som ikke har gått over til ≤ grad 1. Personer med ≤ grad 2 alopecia er et unntak fra dette kriteriet.

• Har ikke restituert tilstrekkelig etter større operasjoner og/eller komplikasjoner fra prosedyren før første dose av studiemedikament(er).
• Lungeblødning eller hemoptyse > 2,5 ml blod innen 6 uker etter screening (eller innen 2 uker hvis kilden til blødning er behandlet).
• Fikk en levende eller levende svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikament(er). Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacille Calmette-Guerin og tyfusvaksine. Vaksiner mot sesonginfluensa er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

Merk: Administrering av drepte vaksiner, mRNA-vaksiner og DNA-vaksiner er tillatt.

• Har en aktiv diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling (over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller har mottatt noen annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av studiemedikament(er).
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler).

Merk: Hormonbehandling (f.eks. tyroksin-, insulin- eller kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.

• Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 2 årene.

Merk: Personer med kurativt behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden (ikke-melanom hudkreft), cervikal eller vaginal intraepitelial neoplasi, ikke-invasiv brystkreft in situ eller lokalisert prostatakreft med et prostataspesifikt antigennivå på < 4 ng/ml (µg/L) ved screening er ikke utelukket. Personer med andre kurativt behandlede maligniteter som har hatt et > 2-års sykdomsfritt intervall og hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre undersøkelsesmidler (f.eks. hormonvedlikehold) kan bli registrert etter godkjenning av medisinsk monitor/ Sponsor.

• Kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Personer med tilstrekkelig behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de oppfyller følgende kriterier:

  1. Er radiologisk stabile (ingen progresjon) i minst 4 uker som dokumentert ved screening av datatomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI).
  2. Klinisk stabil.
  3. Ingen tegn på nye eller forstørrende hjernemetastaser. Krever ikke steroider i minst 14 dager før start av første dose av studiemedikament(er) (antikonvulsiva i en stabil dose er tillatt). Lavdose steroider tilsvarende prednison ≤ 10 mg oralt én gang daglig er tillatt.
  4. Ingen historie med intrakraniell eller ryggmargsblødning.
  5. Ingen tegn på signifikant vasogent ødem.
• Alvorlig overfølsomhet (≥ grad 3) overfor pembrolizumab eller SLC-391 og/eller eventuelle hjelpestoffer.
• En historie med ikke-infeksiøs pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
• En kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). Ingen HIV-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av det lokale helsemyndigheten.
• Kjent historie med hepatitt B (Anti-HBc og HBsAg reaktiv) eller kjent aktiv hepatitt C-virus (RNA, kvalitativ) infeksjon.

Merk: Ingen testing for hepatitt B eller C er nødvendig med mindre det er påbudt av en lokal helsemyndighet.

• En historie eller nåværende bevis på en alvorlig akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand som krever behandling, eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller ikke er i det beste emnets interesse, etter hovedetterforskerens (PI; også referert til som etterforsker). Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, aktiv ukontrollert infeksjon (inkludert tuberkulose [TB]) som krever systemisk terapi, transfusjonsavhengig anemi, nylig (innen 90 dager) hjerneslag eller hjerteinfarkt, ustabil angina, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon , superior vena cava syndrom, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse ≥ III/IV), og nylig alvorlig COVID-19.

Merk: TB-testing er nødvendig for personer som nylig er eksponert for personer med aktiv TB eller som nylig har reist til områder der TB er endemisk.

• Systolisk blodtrykk (BP) ≥ 160 mmHg eller diastolisk BP ≥ 100 mmHg.
• Har et korrigert QT-intervall (QTcF) ≥ 470 msek. Merk: Bruk Fridericia QT-korreksjonen for å beregne QTcF ved å bruke følgende formel: QTcF = QT/RR1/3 hvor QT = tiden mellom starten av QRS-komplekset og slutten av T-bølgen og RR = tiden mellom starten av ett QRS-kompleks og starten på det neste QRS-komplekset.

Merk: Hvis et forsøksperson har et forlenget QT-intervall og forlengelsen anses å skyldes en pacemaker som vurderes av etterforskeren (dvs. forsøkspersonen ellers ikke har noen hjerteabnormaliteter), kan forsøkspersonen være kvalifisert til å delta i studien etter diskusjon med sponsoren.

• Anamnese eller tilstedeværelse av vedvarende eller symptomatisk bradykardi (≤ 55 bpm), venstre grenblokk, ventrikkelarytmi ekskludert for tidlige ventrikkelsammentrekninger, eller ukontrollert ventrikkelarytmi. Personer med supraventrikulær arytmi som krever medisinsk behandling og normal ventrikkelfrekvens er kvalifisert.
• Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold, inkludert kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som kan forstyrre forsøkspersonens evne til å gi informert samtykke, overholde protokollen eller forstyrre tolkningen av studieresultatene.
• Manglende evne til å svelge oral medisin og/eller tilstedeværelse av aktiv gastrointestinal (GI) sykdom og/eller andre GI-tilstander, inkludert tarmreseksjon, som forventes å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av oral SLC-391-behandling betydelig .
• Fikk strålebehandling til lungen som er > 30 Gy innen 6 måneder etter første dose studiemedisin(er).
• Hadde en allogen vev, marg eller solid organtransplantasjon.
• Kvinner som er gravide eller ammer. Merk: SLC forbeholder seg retten til å nekte enhver påmelding basert på potensielle sikkerhetsproblemer eller faktorer som kan forvirre studieresultatene.

Merk: Etterforskeren eller den lisensierte, medisinsk kvalifiserte underetterforskeren må gjennomgå og bekrefte kvalifikasjonen før den første dosen av studiemedikament(er).