Abemaciclib y letrozol en pacientes con cáncer de ovario raro con receptor de estrógeno positivo (ALEPRO)

Criterios de inclusión:

1. Se ha obtenido el consentimiento informado voluntario por escrito del participante o su representante legalmente autorizado antes de cualquier procedimiento de selección.
2. Uso de métodos altamente efectivos de control de la natalidad; definidos como aquellos que, solos o combinados, dan como resultado una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera consistente y correcta; como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos DIU, verdadera abstinencia sexual (es decir, abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el (los) tratamiento(s) del Ensayo) o el compromiso con una pareja vasectomizada.
3. Confirmación histológica del diagnóstico de seroso de bajo grado (diagnóstico original de carcinoma seroso de bajo grado o diagnóstico original de tumor seroso borderline con diagnóstico posterior de carcinoma seroso de bajo grado) o carcinoma endometrioide de bajo grado de ovario, trompa de Falopio o peritoneo o granulosa -Tumor de células del tipo adulto y ER positividad en inmunohistoquímica. Para evitar la inclusión de pacientes con carcinoma seroso de alto grado, un patólogo ginecológico verificará el diagnóstico de carcinoma seroso de bajo grado como parte de la revisión de detección. El tejido para confirmación puede ser de tumor primario o recurrencia.
4. Para la Etapa 1: solo los pacientes en los que el platino sigue siendo una opción son elegibles sin limitaciones en los regímenes de quimioterapia anteriores y un máximo de 2 regímenes de terapia endocrina anteriores. Para la Etapa 2: se incluirán otros 20 pacientes en los que el platino todavía sea una opción, sin limitaciones en los regímenes de quimioterapia previos y un máximo de 2 regímenes de terapia endocrina previa. Se permiten quince pacientes en los que el platino no es una opción sin limitaciones en los regímenes de quimioterapia anteriores y un máximo de 2 regímenes de terapia endocrina previa. Los pacientes no pueden haber recibido quimioterapia por enfermedad refractaria o resistente al platino.
5. Edad > 18 años al momento de ingresar al estudio.
6. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
7. El paciente debe tener una enfermedad recurrente y medible según RECIST v1.1. La enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos 1 dimensión (dimensión más larga que se registrará). Cada lesión debe tener ≥10 mm cuando se mida por tomografía computarizada (TC), imágenes por resonancia magnética (IRM) o medición con calibrador por examen clínico o debe ser ≥20 mm cuando se mide por radiografía de tórax. Los ganglios linfáticos deben tener >15 mm en el eje corto cuando se miden por CT o MRI.
8. La biopsia de tejido antes y después del tratamiento y la muestra de sangre de ct-DNA son obligatorias para los estudios traslacionales. Tejido de una muestra de tejido de archivo o tejido fresco obtenido de una biopsia central o por escisión de una lesión tumoral.
9. Se permiten pacientes que fueron tratados previamente con letrozol u otro inhibidor de la aromatasa, pero con un límite de 10 pacientes en cada cohorte.
10. Los pacientes que recibieron radioterapia deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y la aleatorización.
11. Los pacientes no deben tener función ovárica remanente. En mujeres que tienen al menos un ovario retenido, la menopausia debe confirmarse con confirmación de laboratorio. Las mujeres que tienen función ovárica son elegibles, pero deben recibir supresión hormonal después de una prueba negativa de gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero u orina.

12. Se permite la función anormal del órgano. Sin embargo, los pacientes deben tener:

    1. recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mL
    2. plaquetas ≥100.000/mL
    3. hemoglobina ≥9 g/dL
    4. aclaramiento de creatinina estimado ≥ 45 ml/min calculado usando el método estándar para la institución
    5. bilirrubina sérica total ≤1.5 X LSN
    6. aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y/o alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) ≤3 X LSN
    7. fosfatasa alcalina ≤2,5x ULN (o ≤5,0x ULN si hay metástasis en el hígado o los huesos)

Criterio de exclusión:

1. Para la Etapa 1: pacientes en los que el platino no es una opción y no se permiten pacientes refractarios al platino. Para la Etapa 2: no se permiten pacientes con enfermedad refractaria al platino. Los pacientes que recibieron quimioterapia deben haberse recuperado (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia excepto por alopecia residual o neuropatía periférica de Grado 2 antes de la aleatorización. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y la aleatorización (siempre que el paciente no haya recibido radioterapia).
2. El paciente tiene condiciones médicas preexistentes graves que impedirían la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea severa en reposo o que requiere oxigenoterapia, insuficiencia renal grave (por ejemplo, aclaramiento de creatinina estimado <30 ml/min), antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucró el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que resultó en una diarrea de grado 2 o superior al inicio del estudio).
3. Uso actual de alimentos o medicamentos que se sabe que son potentes inhibidores de CYP3A4, medicamentos que se sabe que son potentes inductores de CYP3A4 (para ver ejemplos, consulte la sección Medicamentos concomitantes prohibidos).
4. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ del cuello uterino.
5. El paciente no puede haber recibido previamente un inhibidor de quinasa dependiente de ciclina (CDKi).
6. Infección conocida por hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
7. Incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas.
8. El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes (la biopsia del tumor no se considera una cirugía mayor).
9. Infección activa que requiere antibióticos o antimicóticos intravenosos (IV), u otra enfermedad recurrente no controlada que requiere hospitalización.
10. Antecedentes de cualquiera de los siguientes: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (que incluye, entre otros, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), paro cardíaco repentino.
11. Trasplante previo de células madre hematopoyéticas o de médula ósea.
12. Antecedentes conocidos de metástasis cerebrales que pueden considerarse activas (no se requieren imágenes de detección del cerebro a menos que haya sospecha clínica de metástasis cerebrales). Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que las lesiones sean estables (sin evidencia de progresión durante al menos 12 semanas en las imágenes), no hay evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento.
13. Anomalías conocidas en la coagulación, como diátesis hemorrágica o tratamiento con anticoagulantes que impiden las inyecciones intramusculares de goserelina (si corresponde).
14. Hipersensibilidad conocida o posible a letrozol o abemaciclib o a alguno de sus excipientes.
15. Mujeres pre/perimenopáusicas con hipersensibilidad conocida a los agonistas de la gnRH (hormona liberadora de gonadotropina).
16. Pacientes que están embarazadas o amamantando.
17. Participación en un Ensayo de intervención con un medicamento en investigación (IMP) o dispositivo. El paciente ha recibido un tratamiento experimental en un ensayo clínico dentro de los últimos 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la aleatorización, o está actualmente inscrito en cualquier otro tipo de investigación médica (por ejemplo: dispositivo médico) juzgado por el patrocinador no sea científica o médicamente compatible con este estudio.