Ensayo clínico que evalúa la seguridad y la eficacia de la quimioinmunoterapia más un ciclo corto de inhibidor de Mek en la primera línea de tratamiento del adenocarcinoma de pulmón no microcítico no escamoso metastásico con PDL1 < 50 %. (IMMUNOMEK)

Criterios de inclusión:

• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• Los pacientes deben ser diagnosticados con un cáncer de pulmón no microcítico no escamoso metastásico o localmente avanzado
• Ausencia de tratamiento previo para cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico. Se permite la terapia adyuvante previa si > 12 meses desde la última inyección
• Edad > 18 años al momento de ingreso al estudio
• Estado funcional ECOG de 0 o 1
• Esperanza de vida ≥ 6 meses
• PD-L1<50 % utilizando puntuación TPS
• Al menos una lesión medible según lo definido por los criterios de imágenes estándar para el tipo de tumor del paciente (RECIST v1.1) que se puede evaluar con precisión al inicio y es adecuada para la evaluación repetida
• Peso corporal >30 kg
• Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:
• Función cardíaca adecuada:
• Ausencia de prolongación del intervalo QTc (QTc > 450 mseg en el ECG basal, utilizando la corrección de Fridericia [fórmula QTcF]) u otra arritmia ventricular o auricular clínicamente significativa.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 %
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento. Una biopsia es obligatoria en el momento de la inclusión y después del Ciclo 2 (6 semanas) para los pacientes de la fase I y una biopsia es obligatoria en el momento de la inclusión para los pacientes de la fase II. (Se autoriza material tumoral fechado menos de un mes a la inclusión).
• Paciente afiliado a un régimen de seguridad social o beneficiario del mismo según
• Validación por parte del patrocinador de la calidad del material tumoral en el momento de la inclusión

Criterio de exclusión:

• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 2 meses
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
• Presencia de mutaciones específicas de EGFR, ROS o ALK
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, ototoxicidad, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. El uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal) es aceptable antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable. La gastrostomía, la derivación ventriculoperitoneal, la ventriculostomía endoscópica, la biopsia tumoral y la inserción de dispositivos de acceso venoso central no se consideran cirugía mayor, pero para estos procedimientos se debe mantener un intervalo de 48 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de fármacos orales (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción no controlados).
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos, médula ósea o sangre de cordón umbilical doble
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

Pacientes con vitíligo o alopecia Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal Cualquier afección crónica de la piel que no requiera tratamiento sistémico Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta

• Antecedentes de glaucoma, cualquier patología retiniana considerada factor de riesgo de retinopatía serosa central, oclusión venosa retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular. Además, cualquier factor de riesgo de OVR como presión intraocular (PIO) >21, glucemia no controlada
• Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna. Cualquier enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (incluidos antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 3 meses, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar sintomática o cualquier arritmia cardíaca, por ejemplo, ventricular, arritmias supraventriculares, supraventriculares, ganglionares o anomalías de la conducción dentro de los 12 meses posteriores a la selección) hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del estudio requisito, aumentan sustancialmente el riesgo de incurrir en eventos adversos: compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) sacan o cualquier trastorno psiquiátrico que impida obtener el consentimiento informado.
• Actualmente toma medicamentos con riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes
• ECG en reposo que indica condiciones cardíacas potencialmente reversibles no controladas, a juicio del investigador (p. isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardiaca congestiva, prolongación del intervalo QTcF >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.), o pacientes con síndrome de QT largo congénito
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno sin evidencia de enfermedad tratado adecuadamente carcinoma in situ sin evidencia de enfermedad
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Paciente con metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa o pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de inmunoterapia. Son excepciones a este criterio las siguientes:

Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular) Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

• Recepción de vacuna viva o viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva (la vacunación contra la fiebre amarilla está prohibida) mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento. (Requisitos anticonceptivos: Los pacientes varones deben usar un condón durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva si están en edad fértil).
• Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes de los fármacos del estudio