Studio clinico che valuta la sicurezza e l'efficacia della chemioimmunoterapia più un breve ciclo di inibitore di Mek nella prima linea di trattamento dell'adenocarcinoma polmonare metastatico non squamoso non a piccole cellule con PDL1 <50%. (IMMUNOMEK)

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale ottenuta dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
• Ai pazienti deve essere diagnosticato un carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico o localmente avanzato non squamoso
• Assenza di precedente trattamento per carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico. È consentita una precedente terapia adiuvante se > 12 mesi dall'ultima iniezione
• Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
• Performance status ECOG di 0 o 1
• Aspettativa di vita ≥ 6 mesi
• PD-L1<50% utilizzando il punteggio TPS
• Almeno una lesione misurabile come definito dai criteri di imaging standard per il tipo di tumore del paziente (RECIST v1.1) che può essere accuratamente valutata al basale ed è adatta per una valutazione ripetuta
• Peso corporeo >30 kg
• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Funzione cardiaca adeguata:
• Assenza di prolungamento dell'intervallo QTc (QTc > 450 msec sull'ECG basale, utilizzando la correzione di Fridericia [formula QTcF]) o altra aritmia ventricolare o atriale clinicamente significativa.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up. Una biopsia è obbligatoria all'inclusione e dopo il Ciclo 2 (6 settimane) per i pazienti della fase I e una biopsia è obbligatoria all'inclusione per i pazienti della fase II. (Il materiale tumorale datato meno di un mese all'inclusione è autorizzato).
• Paziente iscritto ad un regime previdenziale o beneficiario dello stesso secondo
• Validazione da parte dello sponsor della qualità del materiale tumorale al momento dell'inclusione

Criteri di esclusione:

• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 2 mesi
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Presenza di mutazioni bersaglio di EGFR, ROS o ALK
• Qualsiasi tossicità irrisolta di grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, ototossicità, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad es. terapia ormonale sostitutiva) è accettabile prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile. La gastrostomia, lo shunt ventricolo-peritoneale, la ventricolostomia endoscopica, la biopsia del tumore e l'inserimento di dispositivi di accesso venoso centrale non sono considerati interventi chirurgici maggiori, ma per queste procedure deve essere mantenuto un intervallo di 48 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci per via orale (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento).
• Storia di trapianto di organi allogenici, midollo osseo o doppio sangue del cordone ombelicale
• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

Pazienti con vitiligine o alopecia Pazienti con ipotiroidismo (ad es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica Possono essere inclusi pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio Pazienti con malattia celiaca controllata dalla sola dieta

• Storia di glaucoma, qualsiasi patologia retinica considerata un fattore di rischio per retinopatia sierosa centrale, occlusione della vena retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare. Inoltre, eventuali fattori di rischio per RVO come pressione intraoculare (IOP) > 21, glicemia incontrollata
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e non controllato, una malattia sistemica non maligna. Qualsiasi malattia intercorrente incontrollata, inclusa ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (inclusa storia di infarto del miocardio entro 3 mesi, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, embolia polmonare sintomatica o qualsiasi aritmia cardiaca, ad es. sopraventricolari, sopraventricolari, aritmie linfonodali o anomalie della conduzione entro 12 mesi dallo screening) ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità allo studio requisito, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi: compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare interstiziale bilaterale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) sacan o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
• Attualmente sta assumendo farmaci con rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta
• ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF >500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo
• Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML
• Anamnesi di un altro tumore maligno primario ad eccezione del tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva Cancro della pelle non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattati senza evidenza di malattia Trattati adeguatamente carcinoma in situ senza evidenza di malattia
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Paziente con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate
• Anamnesi di immunodeficienza primaria attiva o pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di immunoterapia. Fanno eccezione a questo criterio:

Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare) Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)

• Ricezione di vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere il vaccino vivo (la vaccinazione contro la febbre gialla è vietata) mentre ricevono IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di trattamento. (Requisiti contraccettivi: i pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile.)
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti dei farmaci in studio