Klinická studie hodnotící bezpečnost a účinnost chemoimunoterapie plus Krátká kúra Mek inhibitoru v první linii léčby metastatického neskvamózního nemalobuněčného adenokarcinomu plic s PDL1 < 50 %. (IMMUNOMEK)

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení získané od pacienta před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
• Pacienti musí být diagnostikováni s metastatickým nebo lokálně pokročilým nemalobuněčným nemalobuněčným karcinomem plic
• Absence předchozí léčby nebo lokálně pokročilého či metastatického nemalobuněčného karcinomu plic. Předchozí adjuvantní léčba je povolena, pokud uplynulo > 12 měsíců od poslední injekce
• Věk > 18 let v době vstupu do studia
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců
• PD-L1 <50 % pomocí hodnocení TPS
• Alespoň jedna léze měřitelná, jak je definována standardními zobrazovacími kritérii pro typ nádoru pacienta (RECIST v1.1), která může být přesně hodnocena na začátku a je vhodná pro opakované hodnocení
• Tělesná hmotnost >30 kg
• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Přiměřená srdeční funkce:
• Absence prodloužení QTc (QTc > 450 ms na výchozím EKG, s použitím Fridericia korekce [QTcF vzorec]) nebo jiné klinicky významné ventrikulární nebo síňové arytmie.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování. Biopsie je povinná při zařazení a po 2. cyklu (6 týdnů) u pacientů z fáze I a biopsie je povinná při zařazení u pacienta z fáze II. (Nádorový materiál datovaný méně než jeden měsíc při zařazení je povolen).
• Pacient zapojený do systému sociálního zabezpečení nebo jeho poživatel
• Validace kvality nádorového materiálu při zařazení sponzorem

Kritéria vyloučení:

• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 2 měsíců
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
• Přítomnost cílitelných mutací EGFR, ROS nebo ALK
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, ototoxicity, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné užívání hormonální terapie u stavů, které nesouvisejí s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné před první dávkou studovaného léku
• Velký chirurgický výkon do 28 dnů před zahájením léčby IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná. Gastrostomie, ventrikulo-peritoneální zkrat, endoskopická ventrikulostomie, biopsie tumoru a zavedení zařízení pro centrální žilní přístup se nepovažují za velký chirurgický výkon, ale u těchto výkonů musí být dodržen 48hodinový interval před první dávkou studovaného léku
• Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálních léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem nebo malabsorpční syndrom).
• Anamnéza alogenní transplantace orgánu, kostní dřeně nebo dvojité pupečníkové krve
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

Pacienti s vitiligem nebo alopecií Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie Pacienti s celiakií kontrolovanou pouze dietou

• Glaukom v anamnéze, jakákoli patologie sítnice považovaná za rizikový faktor centrální serózní retinopatie, okluze retinální vény (RVO) nebo neovaskulární makulární degenerace. Také jakékoli rizikové faktory pro RVO, jako je nitrooční tlak (IOP) >21, nekontrolovaná hladina glukózy v krvi
• Pacienti považovali za špatné zdravotní riziko kvůli závažné, nekontrolované zdravotní poruše, nezhoubného systémového onemocnění. Jakékoli nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání (včetně anamnézy infarktu myokardu do 3 měsíců, cerebrovaskulární příhody, tranzitorní ischemické ataky, symptomatické plicní embolie nebo jakékoli srdeční arytmie, např. supraventrikulární, supraventrikulární, nodální arytmie nebo poruchy vedení během 12 měsíců od screeningu) nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studie Požadavek, podstatně zvýšit riziko vzniku nežádoucích příhod nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální plicní onemocnění na sacanu s počítačovou tomografií s vysokým rozlišením (HRCT) nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
• V současné době užíváte léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukci Torsades de Pointes
• Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.), nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML
• Anamnéza jiné primární malignity kromě Malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek nemoci Adekvátně léčená karcinom in situ bez známek onemocnění
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Pacient s neléčenými metastázami do centrálního nervového systému (CNS).
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience nebo imunokompromitovaných pacientů, např. pacientů, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV)
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou imunoterapie. Následující výjimky z tohoto kritéria:

Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce) Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentních steroidů jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření)

• Příjem živé nebo živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu (očkování proti žluté zimnici je zakázáno) během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce léčby. (Požadavky na antikoncepci: Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce, pokud jsou ve fertilním věku.)
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva