Klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Chemoimmuntherapie plus einer kurzen Behandlung mit Mek-Inhibitor in der Erstbehandlung von metastasiertem, nicht-plattenepithelialem, nicht-kleinzelligem Lungenadenokarzinom mit PDL1 < 50 %. (IMMUNOMEK)

Einschlusskriterien:

• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt. Vor der Durchführung aller protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, muss eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten eingeholt und eine etwaige vor Ort erforderliche Genehmigung eingeholt werden.
• Bei den Patienten muss ein metastasierter oder lokal fortgeschrittener, nicht-plattenepithelialer, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs diagnostiziert werden
• Keine vorherige Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs. Eine vorherige adjuvante Therapie ist zulässig, wenn > 12 Monate nach der letzten Injektion
• Alter >18 Jahre bei Studieneintritt
• Leistungsstatus ECOG von 0 oder 1
• Lebenserwartung ≥ 6 Monate
• PD-L1 <50 % anhand der TPS-Bewertung
• Mindestens eine Läsion, die gemäß den Standardbildgebungskriterien für den Tumortyp des Patienten (RECIST v1.1) messbar ist und zu Studienbeginn genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung geeignet ist
• Körpergewicht >30 kg
• Angemessene normale Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert:
• Ausreichende Herzfunktion:
• Keine QTc-Verlängerung (QTc > 450 ms im Basis-EKG, unter Verwendung der Fridericia-Korrektur [QTcF-Formel]) oder andere klinisch signifikante ventrikuläre oder atriale Arrhythmien.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge. Eine Biopsie ist bei Aufnahme und nach Zyklus 2 (6 Wochen) für Patienten aus Phase I obligatorisch und eine Biopsie ist bei Aufnahme für Patienten aus Phase II obligatorisch. (Tumormaterial, das zum Zeitpunkt der Aufnahme weniger als einen Monat alt ist, ist zulässig).
• Patient, der einem Sozialversicherungssystem angeschlossen ist oder dessen Begünstigter ist
• Validierung der Qualität des Tumormaterials zum Zeitpunkt der Aufnahme durch den Sponsor

Ausschlusskriterien:

• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 2 Monaten
• Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
• Vorhandensein von EGFR-, ROS- oder ALK-zielgerichteten Mutationen
• Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Ototoxizität, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist vor der ersten Dosis des Studienmedikaments akzeptabel
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Therapiebeginn IP. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel. Gastrostomie, ventrikulo-peritonealer Shunt, endoskopische Ventrikulostomie, Tumorbiopsie und Einführung zentralvenöser Zugangsgeräte gelten nicht als größere Operation, aber für diese Eingriffe muss ein Abstand von 48 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eingehalten werden
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder GI-Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption oraler Arzneimittel erheblich beeinträchtigen kann (z. B. Magengeschwüre, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom).
• Vorgeschichte einer allogenen Organ-, Knochenmarks- oder doppelten Nabelschnurbluttransplantation
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

Patienten mit Vitiligo oder Alopezie. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die bei Hormonersatz stabil sind. Alle chronischen Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt. Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden kann

• Glaukom in der Anamnese, jegliche Netzhautpathologie, die als Risikofaktor für zentrale seröse Retinopathie, Netzhautvenenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration gilt. Außerdem alle Risikofaktoren für RVO wie Augeninnendruck (IOD) >21, unkontrollierter Blutzucker
• Die Patienten schätzten ein geringes medizinisches Risiko aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung, ein. Jede unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz (einschließlich Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten, zerebrovaskulärer Unfall, transitorischer ischämischer Anfall, symptomatische Lungenembolie oder jegliche Herzrhythmusstörungen, z. B. ventrikuläre, supraventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Reizleitungsstörungen innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening) unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwerwiegende chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studie einschränken würden Diese Anforderung erhöht das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich, instabile Rückenmarkskompression, Syndrom der oberen Hohlvene, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT), sacan oder jede psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
• Nehmen Sie derzeit Medikamente ein, bei denen das Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls oder der Auslösung von Torsades de Pointes bekannt ist
• Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfer beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem langem QT-Syndrom
• Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hinweisen
• Anamnese eines anderen primären Malignoms mit Ausnahme eines Malignoms, das mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Krankheit. Angemessen behandelt Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
• Patient mit unbehandelten Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS).
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immundefizienz oder immungeschwächter Patienten, z. B. Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden.
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg). Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Immuntherapie. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion) Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten dürfen Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation mit CT-Scans)

• Erhalt eines Lebendimpfstoffs oder abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, wenn sie eingeschrieben sind, während der IP-Behandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten (Gelbfieberimpfung ist verboten).
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Behandlungsdosis nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. (Anforderungen zur Empfängnisverhütung: Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Auch die Partnerinnen männlicher Patienten sollten bei gebärfähigem Potenzial eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.)
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments