Lorlatinib en combinación con quimioterapia en participantes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) de linfoma anaplásico metastásico positivo para quinasa (ALK+) que progresaron con lorlatinib como agente único (NSCLC)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito, de acuerdo con las pautas locales, firmado y fechado por el participante o por un tutor legal antes de la realización de cualquier procedimiento, muestreo o análisis específicos del estudio.
2. Tener al menos 18 años de edad al momento de la firma del formulario de consentimiento informado (ICF)
3. NSCLC ALK+ metastásico
4. Enfermedad progresiva clínica y/o radiológica mientras recibe monoterapia con lorlatinib o dentro de las 3 semanas posteriores a la interrupción de la monoterapia con lorlatinib debido a enfermedad progresiva clínica y/o radiológica

5. Función hematológica adecuada definida como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL
   • Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dL
   • Plaquetas ≥100.000/μL

6. Función hepática adecuada definida como:

   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × el límite superior de la normalidad (LSN)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN (participantes con enfermedad de Gilbert conocida: nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 × ULN)
7. Función renal adecuada definida como aclaramiento de creatinina calculado ≥ 45 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault
8. Participantes masculinos o femeninos. Los participantes masculinos con parejas femeninas en edad fértil y las participantes femeninas en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos aceptables, incluido un método de barrera, durante su participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis. Los participantes masculinos también deben abstenerse de donar esperma durante su participación en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con quimioterapia doble estándar basada en platino con pemetrexed
2. Puntuación de estado funcional ECOG ≥3

3. Tratamiento actual con cualquiera de los siguientes:

   • Inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptán, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol, jugo de toronja o toronja/toronja) cítricos relacionados [p. ej., naranjas de Sevilla, pomelos]). Se permite el uso tópico de estos medicamentos (si corresponde), como la crema de ketoconazol al 2%.
   • Inductores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., avasimiba, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifatutina, rifampicina, hierba de San Juan)
   • Sustratos de CYP3A con un índice terapéutico estrecho (p. ej., alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, incluido el parche transdérmico, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus) en los 12 días anteriores a la primera dosis de lorlatinib
   • Sustratos de la gp-P conocidos con un índice terapéutico estrecho (p. ej., digoxina)
   • Actualmente recibe tratamiento con dosis terapéuticas de warfarina sódica. Se permite la heparina de bajo peso molecular.
   • Cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio.
4. Tiene antecedentes de ILD (incluida la fibrosis pulmonar o la neumonitis por radiación), tiene ILD clínicamente significativa o se sospecha que tiene dicha enfermedad según las imágenes durante la detección. Si es poco probable que los resultados de las imágenes indiquen un historial de neumonitis, entonces el investigador debe discutir las consideraciones con el presidente del estudio sobre la posible inscripción y registrar el razonamiento en la documentación de origen.

5. Compromiso pulmonar clínicamente grave (basado en la evaluación del investigador) como resultado de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otras:

   • cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej., asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, enfermedad pulmonar restrictiva)
   • cualquier trastorno autoinmune, del tejido conjuntivo o inflamatorio con afectación pulmonar (p. ej., artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis) O neumonectomía previa
6. Mujeres que están embarazadas, amamantando o que planean quedar embarazadas durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
7. Hombres que planean engendrar un hijo mientras están en el estudio y durante al menos 3 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
8. Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra afección que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de lorlatinib (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea Grado ≥2, síndrome de malabsorción)

9. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • Cualquier anomalía clínicamente importante (según la evaluación del investigador) en el ritmo, la conducción o la morfología de los electrocardiogramas (ECG) en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda del haz de His, bloqueo cardíaco de tercer grado
   • Insuficiencia cardiaca congestiva (New York Heart Association ≥ Grado 2)
   • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años, o cualquier medicamento concomitante que se sepa prolongar el intervalo QT
   • Bloqueo AV de segundo o tercer grado (a menos que esté estimulado) o cualquier bloqueo AV con PR >220 ms
10. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada, la diabetes mellitus no controlada, la diátesis hemorrágica activa o la infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
11. Presencia de otros cánceres invasivos activos distintos del tratado en este estudio dentro de los 5 años previos a la selección, excepto carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de cuello uterino in situ u otros tumores locales que se consideren curados con tratamiento local tratados adecuadamente.