Lorlatinib i kombination med kemoterapi hos deltagere med metastatisk anaplastisk lymfom kinasepositiv (ALK+) ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), som udviklede sig på enkeltstof-lorlatinib (NSCLC)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke, i henhold til lokale retningslinjer, underskrevet og dateret af deltageren eller af en juridisk værge forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning eller analyser
2. Mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF)
3. Metastatisk ALK+ NSCLC
4. Klinisk og/eller radiologisk progressiv sygdom, mens du får lorlatinib monoterapi eller inden for 3 uger efter ophør med lorlatinib monoterapi på grund af klinisk og/eller radiologisk progressiv sygdom

5. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret som:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/μL
   • Hæmoglobin (Hb) ≥9 g/dL
   • Blodplader ≥100.000/μL

6. Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × den øvre normalgrænse (ULN)
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (Deltagere med kendt Gilbert-sygdom: serumbilirubinniveau ≤ 3 × ULN)
7. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som beregnet kreatininclearance ≥45 mL/min som beregnet af Cockcroft og Gault Formula
8. Mandlige eller kvindelige deltagere. Mandlige deltagere med kvindelige partnere i den fertile alder og kvindelige deltagere i den fertile alder skal bruge to former for acceptabel prævention, inklusive én barrieremetode, under deres deltagelse i undersøgelsen og i 90 dage efter sidste dosis. Mandlige deltagere skal også undlade at donere sæd under deres deltagelse i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med platinbaseret standardbehandling dublet kemoterapi med pemetrexed
2. ECOG Performance Status score ≥3

3. Nuværende behandling med en af ​​følgende:

   • Kendte stærke CYP3A-hæmmere (f.eks. atazanavir, boceprevir, clarithromycin, conivaptan, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telithromycin, grapefruit, troconazol, telithromycin, grapefruit, saft grapefrugt/grapefrugt- beslægtede citrusfrugter [f.eks. Sevilla-appelsiner, pomeloer]). Den aktuelle brug af disse medikamenter (hvis relevant), såsom 2% ketoconazolcreme, er tilladt.
   • Kendte stærke CYP3A-inducere (f.eks. avasimibe, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifatutin, rifampin, perikon)
   • CYP3A-substrater med et snævert terapeutisk indeks (f.eks. alfentanil, cyclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl inklusive depotplaster, pimozid, quinidin, sirolimus, tacrolimus) inden for 12 dage før den første dosis lorlatinib
   • Kendte P-gp-substrater med et smalt terapeutisk indeks (f.eks. digoxin)
   • Modtager i øjeblikket behandling med terapeutiske doser warfarinnatrium. Heparin med lav molekylvægt er tilladt.
   • Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger efter første dosis af forsøgslægemidlet.
4. Har nogen historie med ILD (herunder lungefibrose eller strålingspneumonitis), har klinisk signifikant ILD eller er mistænkt for at have en sådan sygdom ved billeddannelse under screening. Hvis det er usandsynligt, at billeddiagnostiske fund indikerer en historie med lungebetændelse, bør investigator diskutere overvejelserne med studielederen om potentiel tilmelding og nedskrive begrundelsen i kildedokumentationen.

5. Klinisk alvorlig pulmonal kompromittering (baseret på investigators vurdering) som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til:

   • enhver underliggende lungesygdom (f.eks. svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom, restriktiv lungesygdom)
   • enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med lungepåvirkning (f.eks. reumatoid arthritis, Sjögrens syndrom, sarkoidose) ELLER tidligere pneumonektomi
6. Kvinder, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide, mens de er i undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste administration af undersøgelsesbehandlingen
7. Mænd, der planlægger at blive far til et barn, mens de er i undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter sidste indgivelse af undersøgelsesbehandling
8. Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal sygdom eller anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lorlatinib (f.eks. ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré Grad ≥2, malabsorptionssyndrom)

9. Et af følgende hjertekriterier:

   • Alle klinisk vigtige abnormiteter (som vurderet af investigator) i rytme, overledning eller morfologi af hvilende elektrokardiogrammer (EKG'er), f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok
   • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association ≥ Grade 2)
   • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller anden samtidig medicin, der er kendt for at forlænge QT-intervallet
   • Andengrads eller tredjegrads AV-blok (medmindre pacet) eller enhver AV-blok med PR >220 msek.
10. Som vurderet af efterforskeren, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus, aktive blødningsdiateser eller aktiv infektion, herunder hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
11. Tilstedeværelse af andre aktive invasive cancerformer end den, der blev behandlet i denne undersøgelse inden for 5 år før screening, undtagen passende behandlet basalcellekarcinom i huden, in situ karcinom i livmoderhalsen eller andre lokale tumorer, der anses for helbredt ved lokal behandling