Lorlatinib in Kombination mit Chemotherapie bei Teilnehmern mit metastasiertem anaplastischem Lymphom-Kinase-positivem (ALK+) nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die unter der Einzelwirkstoff-Lorlatinib-Therapie Fortschritte machten (NSCLC)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den örtlichen Richtlinien, unterzeichnet und datiert vom Teilnehmer oder einem Erziehungsberechtigten vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren, Probenahmen oder Analysen
2. Mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF)
3. Metastasierter ALK+ NSCLC
4. Klinisch und/oder radiologisch fortschreitende Erkrankung während der Behandlung mit Lorlatinib-Monotherapie oder innerhalb von 3 Wochen nach Absetzen der Lorlatinib-Monotherapie aufgrund einer klinischen und/oder radiologisch fortschreitenden Erkrankung

5. Angemessene hämatologische Funktion, definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/μL
   • Hämoglobin (Hb) ≥9 g/dl
   • Blutplättchen ≥100.000/μL

6. Angemessene Leberfunktion, definiert als:

   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Teilnehmer mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubinspiegel ≤ 3 × ULN)
7. Angemessene Nierenfunktion, definiert als berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min, berechnet nach der Cockcroft- und Gault-Formel
8. Männliche oder weibliche Teilnehmer. Männliche Teilnehmer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter und weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis zwei Formen der akzeptablen Empfängnisverhütung anwenden, darunter eine Barrieremethode. Auch männliche Teilnehmer müssen während ihrer Teilnahme an der Studie auf eine Samenspende verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einer platinbasierten Standard-Doppelchemotherapie mit Pemetrexed
2. ECOG-Leistungsstatuswert ≥3

3. Derzeitige Behandlung mit einer der folgenden Erkrankungen:

   • Bekannte starke CYP3A-Inhibitoren (z. B. Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mibefradil, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Troleandomycin, Voriconazol, Grapefruitsaft oder Grapefruit/Grapefruit- verwandte Zitrusfrüchte [z. B. Sevilla-Orangen, Pampelmusen]). Die topische Anwendung dieser Medikamente (falls zutreffend), wie z. B. 2 % Ketoconazol-Creme, ist erlaubt.
   • Bekannte starke CYP3A-Induktoren (z. B. Avasimibe, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifatutin, Rifampin, Johanniskraut)
   • CYP3A-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl einschließlich transdermaler Pflaster, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus) innerhalb von 12 Tagen vor der ersten Dosis Lorlatinib
   • Bekannte P-gp-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin)
   • Wird derzeit mit therapeutischen Dosen Warfarin-Natrium behandelt. Zugelassen ist niedermolekulares Heparin.
   • Größere Operation (ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des/der Studienmedikament(e).
4. Hat eine Vorgeschichte von ILD (einschließlich Lungenfibrose oder Strahlenpneumonitis), hat eine klinisch signifikante ILD oder besteht durch Bildgebung während des Screenings der Verdacht auf eine solche Erkrankung. Wenn es unwahrscheinlich ist, dass bildgebende Befunde auf eine Pneumonitis in der Vorgeschichte hinweisen, sollte der Prüfer mit dem Studienleiter die Überlegungen zu einer möglichen Einschreibung besprechen und die Begründung in der Quellendokumentation festhalten.

5. Klinisch schwere pulmonale Beeinträchtigung (basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes), die aus interkurrenten Lungenerkrankungen resultiert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • jede zugrunde liegende Lungenerkrankung (z. B. schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, restriktive Lungenerkrankung)
   • jede Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankung mit Lungenbeteiligung (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose) ODER vorherige Pneumonektomie
6. Frauen, die während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen
7. Männer, die planen, während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments ein Kind zu zeugen
8. Vorliegen einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder eines anderen Zustands, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Lorlatinib erheblich beeinträchtigt (z. B. ulzerative Erkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Grad ≥2, Malabsorptionssyndrom)

9. Eines der folgenden Herzkriterien:

   • Alle klinisch wichtigen Anomalien (wie vom Prüfer beurteilt) im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie von Ruhe-Elektrokardiogrammen (EKGs), z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades
   • Herzinsuffizienz (New York Heart Association ≥ Grad 2)
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren, oder bekannte Begleitmedikation das QT-Intervall verlängern
   • AV-Block zweiten oder dritten Grades (sofern nicht stimuliert) oder jeder AV-Block mit PR >220 ms
10. Nach Einschätzung des Prüfers alle Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Diabetes mellitus, aktive Blutungsdiathesen oder aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und humanes Immundefizienzvirus. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
11. Vorliegen anderer aktiver invasiver Krebsarten als der in dieser Studie behandelten innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme eines entsprechend behandelten Basalzellkarzinoms der Haut, eines In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses oder anderer lokaler Tumoren, die durch lokale Behandlung geheilt werden