Lorlatinib in combinazione con chemioterapia in partecipanti con linfoma anaplastico metastatico chinasi positivo (ALK+) carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che è progredito con lorlatinib in monoterapia (NSCLC)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto, secondo le linee guida locali, firmato e datato dal partecipante o da un tutore legale prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura, campionamento o analisi specifici dello studio
2. Almeno 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF)
3. NSCLC ALK+ metastatico
4. Malattia progressiva clinica e/o radiologica durante il trattamento con lorlatinib in monoterapia o entro 3 settimane dall'interruzione della monoterapia con lorlatinib a causa di malattia progressiva clinica e/o radiologica

5. Adeguata funzione ematologica definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL
   • Emoglobina (Hb) ≥9 g/dL
   • Piastrine ≥100.000/μL

6. Adeguata funzionalità epatica definita come:

   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × il limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN (Partecipanti con malattia di Gilbert nota: livello di bilirubina sierica ≤ 3 × ULN)
7. Adeguata funzionalità renale definita come clearance della creatinina calcolata ≥45 ml/min calcolata dalla formula di Cockcroft e Gault
8. Partecipanti maschi o femmine. I partecipanti di sesso maschile con partner femminili in età fertile e le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare due forme di contraccezione accettabile, incluso un metodo di barriera, durante la loro partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose. I partecipanti di sesso maschile devono inoltre astenersi dal donare sperma durante la loro partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con chemioterapia doppietta standard a base di platino con pemetrexed
2. Punteggio ECOG Performance Status ≥3

3. Trattamento in corso con uno dei seguenti:

   • Forti inibitori noti del CYP3A (ad es. atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptan, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, mibefradil, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo, succo di pompelmo o pompelmo/pompelmo- agrumi correlati [ad esempio, arance di Siviglia, pomeli]). È consentito l'uso topico di questi farmaci (se applicabile), come la crema di ketoconazolo al 2%.
   • Forti induttori noti del CYP3A (ad es. avasimibe, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifatutina, rifampicina, erba di San Giovanni)
   • Substrati del CYP3A con un indice terapeutico ristretto (ad es. alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil incluso cerotto transdermico, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus) nei 12 giorni precedenti la prima dose di lorlatinib
   • Substrati P-gp noti con un indice terapeutico ristretto (ad esempio, digossina)
   • Attualmente in trattamento con dosi terapeutiche di warfarin sodico. È consentita l'eparina a basso peso molecolare.
   • Intervento chirurgico maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del/i farmaco/i in studio.
4. Ha una storia di ILD (inclusa fibrosi polmonare o polmonite da radiazioni), ha ILD clinicamente significativo o si sospetta che abbia tale malattia mediante imaging durante lo screening. Se è improbabile che i risultati di imaging indichino una storia di polmonite, allora lo sperimentatore dovrebbe discutere le considerazioni con il presidente dello studio sulla potenziale iscrizione e registrare il ragionamento nella documentazione di origine.

5. Compromissione polmonare clinicamente grave (basata sulla valutazione dello sperimentatore) derivante da malattie polmonari intercorrenti tra cui, ma non limitate a:

   • qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es. asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave, malattia polmonare restrittiva)
   • qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria con coinvolgimento polmonare (ad es. artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi) O precedente pneumonectomia
6. Donne in gravidanza, allattamento o che pianificano una gravidanza durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio
7. Uomini che intendono concepire un figlio durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio
8. Presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di lorlatinib (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea di grado ≥2, sindrome da malassorbimento)

9. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante (valutata dallo sperimentatore) nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli elettrocardiogrammi a riposo (ECG), ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
   • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association ≥ Grado 2)
   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT
   • Blocco AV di secondo o terzo grado (a meno che non sia stimolato) o qualsiasi blocco AV con PR >220 msec
10. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate, tra cui ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, diatesi emorragica attiva o infezione attiva, tra cui l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
11. Presenza di altri tumori invasivi attivi diversi da quello trattato in questo studio entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle opportunamente trattato, del carcinoma in situ della cervice uterina o di altri tumori locali considerati curati dal trattamento locale