Лорлатиниб в комбинации с химиотерапией у участников с метастатической анапластической лимфомой с положительным результатом на киназу (ALK+) немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), которые прогрессировали на монотерапии лорлатинибом (NSCLC)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие в соответствии с местными правилами, подписанное и датированное участником или законным опекуном до выполнения каких-либо процедур, отбора проб или анализов, связанных с исследованием.
2. Возраст не моложе 18 лет на момент подписания формы информированного согласия (ICF)
3. Метастатический ALK+ НМРЛ
4. Клиническое и/или рентгенологическое прогрессирующее заболевание на фоне монотерапии лорлатинибом или в течение 3 недель после прекращения монотерапии лорлатинибом из-за клинического и/или рентгенологического прогрессирующего заболевания

5. Адекватная гематологическая функция определяется как:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
   • Гемоглобин (Hb) ≥9 г/дл
   • Тромбоциты ≥100 000/мкл

6. Адекватная функция печени определяется как:

   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
   • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН (Участники с известной болезнью Жильбера: уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 × ВГН)
7. Адекватная функция почек определяется как расчетный клиренс креатинина ≥45 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта.
8. Участники мужского или женского пола. Участники мужского пола с партнершами детородного возраста и участницы женского пола детородного возраста должны использовать две формы приемлемой контрацепции, включая один барьерный метод, во время их участия в исследовании и в течение 90 дней после последней дозы. Участники мужского пола также должны воздерживаться от донорства спермы во время участия в исследовании.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение двойной стандартной химиотерапией на основе препаратов платины с пеметрекседом
2. Оценка состояния работоспособности ECOG ≥3

3. Текущее лечение с любым из следующего:

   • Известные сильные ингибиторы CYP3A (например, атазанавир, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мибефрадил, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол, виноград фруктовый сок или грейпфрут/грейпфрут- родственные цитрусовые [например, севильские апельсины, помело]). Разрешается местное применение этих препаратов (если применимо), таких как 2% крем кетоконазола.
   • Известные сильные индукторы CYP3A (например, авасимиб, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифатутин, рифампицин, зверобой продырявленный)
   • Субстраты CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, включая трансдермальный пластырь, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) в течение 12 дней до первой дозы лорлатиниба
   • Известные субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин)
   • В настоящее время получает лечение терапевтическими дозами варфарина натрия. Разрешен низкомолекулярный гепарин.
   • Крупная операция (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата (препаратов).
4. Имеются в анамнезе ИЗЛ (включая легочный фиброз или лучевой пневмонит), клинически значимые ИЗЛ или подозрение на такое заболевание по данным визуализации во время скрининга. Если маловероятно, что результаты визуализации указывают на наличие пневмонита в анамнезе, исследователь должен обсудить с руководителем исследования соображения относительно возможного включения в исследование и записать обоснование в исходной документации.

5. Клинически тяжелая легочная недостаточность (по оценке исследователя), возникающая в результате интеркуррентных легочных заболеваний, включая, но не ограничиваясь:

   • любое основное легочное заболевание (например, тяжелая астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, рестриктивное заболевание легких)
   • любое аутоиммунное заболевание, заболевание соединительной ткани или воспалительное заболевание с поражением легких (например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, саркоидоз) ИЛИ предшествующая пневмонэктомия
6. Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
7. Мужчины, которые планируют зачать ребенка во время участия в исследовании и в течение как минимум 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
8. Наличие активного желудочно-кишечного заболевания или другого состояния, которое значительно влияет на всасывание, распределение, метаболизм или выведение лорлатиниба (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея ≥2 степени, синдром мальабсорбции)

9. Любой из следующих сердечных критериев:

   • Любые клинически важные аномалии (по оценке исследователя) ритма, проводимости или морфологии электрокардиограмм (ЭКГ) в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени
   • Застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов ≥ 2 степени)
   • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любое сопутствующее лечение, известное как удлинить интервал QT
   • АВ-блокада второй или третьей степени (если не проводится кардиостимуляция) или любая АВ-блокада с PR>220 мс
10. По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемый сахарный диабет, активные геморрагические диатезы или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека. Скрининг на хронические состояния не требуется.
11. Наличие других активных инвазивных видов рака, отличных от того, который лечился в этом исследовании, в течение 5 лет до скрининга, за исключением соответствующим образом пролеченного базально-клеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или других местных опухолей, которые считаются вылеченными местным лечением.