Lorlatinib v kombinaci s chemoterapií u účastníků s metastatickým anaplastickým lymfomem kinázou pozitivní (ALK+) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), kteří pokročili při léčbě lorlatinibem s jedním léčivem (NSCLC)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas podle místních směrnic, podepsaný a datovaný účastníkem nebo zákonným zástupcem před provedením jakýchkoli postupů, odběrů vzorků nebo analýz specifických pro studii
2. Minimálně 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF)
3. Metastatický ALK+ NSCLC
4. Klinické a/nebo radiologicky progresivní onemocnění při léčbě lorlatinibem v monoterapii nebo do 3 týdnů po ukončení monoterapie lorlatinibem v důsledku klinického a/nebo radiologicky progresivního onemocnění

5. Adekvátní hematologická funkce definovaná jako:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dl
   • Krevní destičky ≥100 000/μL

6. Přiměřená funkce jater definovaná jako:

   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 × horní hranice normy (ULN)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (účastníci se známou Gilbertovou chorobou: hladina bilirubinu v séru ≤ 3 × ULN)
7. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako vypočtená clearance kreatininu ≥45 ml/min podle výpočtu Cockcrofta a Gaultova vzorce
8. Mužští nebo ženský účastníci. Od mužských účastníků s partnerkami ve fertilním věku a žen ve fertilním věku se požaduje, aby během své účasti ve studii a po dobu 90 dnů po poslední dávce používali dvě formy přijatelné antikoncepce, včetně jedné bariérové ​​metody. Mužští účastníci se také musí během své účasti ve studii zdržet darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba dubletovou chemoterapií standardní péče na bázi platiny s pemetrexedem
2. Skóre ECOG Performance Status ≥3

3. Současná léčba některým z následujících léků:

   • Známé silné inhibitory CYP3A (např. atazanavir, boceprevir, klarithromycin, conivaptan, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, hroznový džus, telithromycin a grepomcin, telithromfrycontroly uit/grapefruit- příbuzné citrusové plody [např. sevillské pomeranče, pomela]). Místní použití těchto léků (pokud je to možné), jako je 2% ketokonazolový krém, je povoleno.
   • Známé silné induktory CYP3A (např. avasimib, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifatutin, rifampin, třezalka tečkovaná)
   • Substráty CYP3A s úzkým terapeutickým indexem (např. alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl včetně transdermálních náplastí, pimozid, chinidin, sirolimus, takrolimus) během 12 dnů před první dávkou lorlatinibu
   • Známé substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem (např. digoxin)
   • V současné době se léčí terapeutickými dávkami warfarinu sodného. Je povolen nízkomolekulární heparin.
   • Velký chirurgický zákrok (s výjimkou umístění cévního vstupu) do 4 týdnů po první dávce studovaného léku (léků).
4. Má v anamnéze ILD (včetně plicní fibrózy nebo radiační pneumonitidy), má klinicky významnou intersticiální plicní chorobu nebo je u něj podezření na takové onemocnění podle zobrazení během screeningu. Pokud je nepravděpodobné, že by zobrazovací nálezy naznačovaly anamnézu pneumonitidy, měl by zkoušející prodiskutovat úvahy s vedoucím studie o možném zařazení a zaznamenat zdůvodnění do zdrojové dokumentace.

5. Klinicky závažné plicní postižení (na základě hodnocení zkoušejícího) vyplývající z interkurentních plicních onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

   • jakékoli základní plicní onemocnění (např. těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc, restriktivní plicní nemoc)
   • jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění s plicním postižením (např. revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, sarkoidóza) NEBO předchozí pneumonektomie
6. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během studie a po dobu alespoň 6 měsíců po posledním podání studijní léčby
7. Muži, kteří plánují zplodit dítě během studie a alespoň 3 měsíce po posledním podání studijní léčby
8. Přítomnost aktivního gastrointestinálního onemocnění nebo jiného stavu, který bude významně interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním lorlatinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem stupně ≥2, malabsorpční syndrom)

9. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   • Jakékoli klinicky významné abnormality (jak zhodnotil zkoušející) v rytmu, vedení nebo morfologii klidových elektrokardiogramů (EKG), např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně
   • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association ≥ 2. stupeň)
   • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let, nebo jakákoli souběžná léčba známá prodloužit QT interval
   • AV blokáda druhého nebo třetího stupně (pokud není stimulována) nebo jakákoli AV blokáda s PR >220 ms
10. Jak posoudil Zkoušející, jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetes mellitus, aktivní krvácivé diatézy nebo aktivní infekce, včetně hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience. Screening na chronické stavy není nutný.
11. Přítomnost jiných aktivních invazivních nádorů jiných než těch, které byly léčeny v této studii během 5 let před screeningem, kromě vhodně léčeného bazaliomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiných lokálních nádorů považovaných za vyléčené lokální léčbou