Lorlatinibi yhdistelmänä kemoterapian kanssa potilailla, joilla on metastaattinen anaplastinen lymfoomakinaasipositiivinen (ALK+) ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), jotka etenivät yksittäisellä lorlatinibilla (NSCLC)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujan tai laillisen huoltajan allekirjoittama ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus paikallisten ohjeiden mukaisesti ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden, näytteenoton tai analyysien suorittamista
2. Vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä
3. Metastaattinen ALK+ NSCLC
4. Kliininen ja/tai radiologisesti etenevä sairaus lorlatinibimonoterapian aikana tai 3 viikon sisällä lorlatinibimonoterapian lopettamisesta kliinisen ja/tai radiologisesti etenevän taudin vuoksi

5. Riittävä hematologinen toiminta määritellään seuraavasti:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobiini (Hb) ≥9 g/dl
   • Verihiutaleet ≥100 000/μl

6. Riittävä maksan toiminta määritellään seuraavasti:

   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN)
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (osallistujat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: seerumin bilirubiinitaso ≤ 3 × ULN)
7. Riittävä munuaisten toiminta määriteltynä laskennallisena kreatiniinipuhdistumana ≥45 ml/min Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan
8. Osallistujat miehiä tai naisia. Miespuolisten osallistujien, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, ja hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien on käytettävä kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, mukaan lukien yksi estemenetelmä, osallistuessaan tutkimukseen ja 90 päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen. Miesten on myös pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä osallistuessaan tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi hoito platinapohjaisella standardinmukaisella hoidon kaksoiskemoterapialla pemetreksedin kanssa
2. ECOG Performance Status -pisteet ≥3

3. Nykyinen hoito jollakin seuraavista:

   • Tunnetut voimakkaat CYP3A:n estäjät (esim. atatsanaviiri, bosepreviiri, klaritromysiini, konivaptaani, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, lopinaviiri, mibefradiili, nefatsodoni, nelfinaviiri, posakonatsoli, ritonaviiri, sakinaviiri, mehupeidomatsoliini, vorleitromysiini, vorileitromysiini, telapreviiri tai greippi/greippi- sukulaiset sitrushedelmät [esim. Sevillan appelsiinit, pomelot]). Näiden lääkkeiden (tarvittaessa), kuten 2 % ketokonatsoliemulsiovoiteen, paikallinen käyttö on sallittua.
   • Tunnetut vahvat CYP3A:n indusoijat (esim. avasimibi, karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifatutiini, rifampiini, mäkikuisma)
   • CYP3A-substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esim. alfentaniili, syklosporiini, dihydroergotamiini, ergotamiini, fentanyyli, mukaan lukien depotlaastari, pimotsidi, kinidiini, sirolimuusi, takrolimuusi) 12 päivän sisällä ennen ensimmäistä lorlatinibi-annosta
   • Tunnetut P-gp-substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esim. digoksiini)
   • Tällä hetkellä hoitoa varfariininatriumin terapeuttisilla annoksilla. Pienimolekyylipainoinen hepariini on sallittu.
   • Suuri leikkaus (lukuun ottamatta verisuonten pääsyä) 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
4. Hänellä on aiemmin ollut ILD (mukaan lukien keuhkofibroosi tai säteilykeuhkotulehdus), kliinisesti merkittävä ILD tai epäillään, että hänellä on tällainen sairaus kuvantamisen seulonnan aikana. Jos kuvantamislöydökset eivät todennäköisesti viittaa keuhkotulehdukseen, tutkijan tulee keskustella tutkimusjohtajan kanssa mahdollisesta ilmoittautumisesta ja kirjata perustelut lähdedokumentaatioon.

5. Kliinisesti vakava keuhkovaurio (tutkijan arvioon perustuen), joka johtuu toistuvista keuhkosairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   • mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (esim. vaikea astma, vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, rajoittava keuhkosairaus)
   • mikä tahansa autoimmuunisairaus, sidekudos tai tulehdussairaus, johon liittyy keuhkoja (esim. nivelreuma, Sjögrenin oireyhtymä, sarkoidoosi) TAI aiempi pneumonectomia
6. Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon jälkeen
7. Miehet, jotka suunnittelevat lapsen hankkimista tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen
8. Aktiivinen maha-suolikanavan sairaus tai muu tila, joka häiritsee merkittävästi lorlatinibin imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, aste ≥2, imeytymishäiriö)

9. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

   • Kaikki kliinisesti tärkeät poikkeavuudet (tutkijan arvioimana) lepoelektrokardiogrammien (EKG:iden) rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos
   • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association ≥ Grade 2)
   • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pitenemisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille, tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentää QT-aikaa
   • Toisen asteen tai kolmannen asteen AV-salpa (ellei tahdistettu) tai mikä tahansa AV-esto, jonka PR >220 ms
10. Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti, hallitsematon diabetes mellitus, aktiivinen verenvuotodiateesi tai aktiivinen infektio, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.
11. Muiden aktiivisten invasiivisten syöpien esiintyminen, lukuun ottamatta tässä tutkimuksessa käsiteltyä syöpää viiden vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua ihon tyvisolusyöpää, kohdunkaulan in situ karsinoomaa tai muita paikallisia kasvaimia, joiden katsotaan parantuneen paikallisella hoidolla