Lorlatinibe em Combinação com Quimioterapia em Participantes com Linfoma Anaplásico Metastático Quinase Positivo (ALK+) Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (NSCLC) que Progrediram com Agente Único Lorlatinibe (NSCLC)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito, de acordo com as diretrizes locais, assinado e datado pelo participante ou por um responsável legal antes da realização de quaisquer procedimentos específicos do estudo, amostragem ou análises
2. Pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE)
3. ALK+ NSCLC metastático
4. Doença clínica e/ou radiológica progressiva durante o tratamento com lorlatinibe em monoterapia ou dentro de 3 semanas após a interrupção da monoterapia com lorlatinibe devido a doença clínica e/ou radiológica progressiva

5. Função hematológica adequada definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dL
   • Plaquetas ≥100.000/μL

6. Função hepática adequada definida como:

   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × o limite superior do normal (LSN)
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (participantes com doença de Gilbert conhecida: nível sérico de bilirrubina ≤ 3 × LSN)
7. Função renal adequada definida como depuração de creatinina calculada ≥45 mL/min, conforme calculado pela fórmula de Cockcroft e Gault
8. Participantes masculinos ou femininos. Participantes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar e participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar duas formas de contracepção aceitáveis, incluindo um método de barreira, durante sua participação no estudo e por 90 dias após a última dose. Os participantes do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma durante a sua participação no estudo.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com padrão de tratamento à base de platina, quimioterapia dupla com pemetrexed
2. Pontuação do status de desempenho ECOG ≥3

3. Tratamento atual com qualquer um dos seguintes:

   • Inibidores potentes do CYP3A conhecidos (por exemplo, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptan, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol, suco de toranja ou toranja/toranja- frutas cítricas relacionadas [por exemplo, laranjas de Sevilha, pomelos]). O uso tópico dessas medicações (se aplicável), como creme de cetoconazol 2%, é permitido.
   • Indutores fortes conhecidos do CYP3A (por exemplo, avasimibe, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifatutina, rifampicina, erva de São João)
   • Substratos CYP3A com um índice terapêutico estreito (por exemplo, alfentanil, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanil incluindo adesivo transdérmico, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus) dentro de 12 dias antes da primeira dose de lorlatinibe
   • Substratos P-gp conhecidos com um índice terapêutico estreito (por exemplo, digoxina)
   • Atualmente recebendo tratamento com doses terapêuticas de varfarina sódica. Heparina de baixo peso molecular é permitida.
   • Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do(s) medicamento(s) do estudo.
4. Tem qualquer história de DPI (incluindo fibrose pulmonar ou pneumonite por radiação), tem DPI clinicamente significativa ou há suspeita de ter tal doença por imagem durante a triagem. Se for improvável que os achados de imagem indiquem um histórico de pneumonite, o investigador deve discutir as considerações com o presidente do estudo sobre a possível inscrição e registrar o raciocínio na documentação de origem.

5. Comprometimento pulmonar clinicamente grave (com base na avaliação do investigador) resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, entre outros:

   • qualquer distúrbio pulmonar subjacente (por exemplo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave, doença pulmonar restritiva)
   • qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória com envolvimento pulmonar (por exemplo, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidose) OU pneumonectomia prévia
6. Mulheres que estão grávidas, amamentando ou planejam engravidar durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última administração do tratamento do estudo
7. Homens que planejam ser pais durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última administração do tratamento do estudo
8. Presença de doença gastrointestinal ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de lorlatinibe (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia Grau ≥2, síndrome de má absorção)

9. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes (conforme avaliadas pelo investigador) no ritmo, condução ou morfologia dos eletrocardiogramas (ECGs) em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
   • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association ≥ Grau 2)
   • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade, ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT
   • Bloqueio AV de segundo grau ou terceiro grau (a menos que seja estimulado) ou qualquer bloqueio AV com PR >220 mseg
10. A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada, diáteses hemorrágicas ativas ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana. A triagem para condições crônicas não é necessária.
11. Presença de outros cânceres invasivos ativos além do tratado neste estudo dentro de 5 anos antes da triagem, exceto carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero ou outros tumores locais considerados curados pelo tratamento local