La eficacia y seguridad de lenvatinib combinado con sindilimab y nab-paclitaxel en el tratamiento de primera línea para el cáncer de mama triple negativo recurrente y metastásico: un ensayo clínico de fase Ib/IIa.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con cáncer de mama de ≥ 18 años y ≤ 70 años.
2. Según la definición de las últimas directrices de ASCO/CAP, el cáncer de mama invasivo triple negativo metastásico recurrente confirmado por histopatología cumple las siguientes condiciones según resultados patológicos recientes y previos: HER2 negativo: IHC 0/1+ o IHC2+ pero ISH es negativo; ER negativo: IHC <1%, PR negativo: IHC <1%.
3. Los pacientes que han recibido (nueva) quimioterapia adyuvante deben progresar al menos 6 meses después del final de la última quimioterapia adyuvante.
4. Puntuación ECOG 0-1.
5. En etapa de recurrencia y metástasis, sin recibir tratamiento antitumoral sistemático;
6. Según el estándar RECIST 1.1, existe al menos una lesión mensurable.
7. El período de supervivencia esperado no es inferior a 3 meses.

8. El nivel funcional de los órganos debe cumplir los siguientes requisitos:

   Recuento de neutrófilos (RAN) de rutina en sangre ≥ 1,5 × 10 ^ 9 / L (no se utilizaron fármacos de factor estimulante hematopoyético dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del estudio); Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10^9/L (sin transfusión de sangre dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del estudio); Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; Bioquímica sanguínea Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN; Glutatión aminotransferasa y alanina aminotransferasa (ALT y AST) ≤ 2,5 × LSN; Nitrógeno ureico en sangre (BUN) y tasa de aclaramiento de creatinina (Cr) ≤ 1,5 × LSN; Hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ límite superior del valor normal (LSN); Si hay anomalías, se deben examinar los niveles de T3 y T4. Si los niveles de T3 y T4 son normales, se pueden seleccionar; Función cardíaca Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% y electrocardiograma de 12 derivaciones: QTcF<480ms.

9. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en suero dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, con un resultado negativo, y están dispuestas a utilizar un método anticonceptivo eficaz y médicamente reconocido durante el período del estudio y dentro de los 3 meses posteriores a la última administración del medicamento del estudio.
10. Los sujetos se unieron voluntariamente a este estudio y firmaron un formulario de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Síntomas y tratamiento relacionados con el tumor.

   1. Metástasis cerebral activa o sintomática Hay metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal. metástasis meníngeas; Síntomas relacionados con el sistema nervioso, como aumento de la presión intracraneal y función neurológica anormal; Recibió tratamiento quirúrgico dentro de los 28 días posteriores a la inscripción, recibió radioterapia de todo el cerebro dentro de los 14 días o recibió radioterapia estereotáxica dentro de los 7 días; Si el paciente solo tiene metástasis supratentoriales y/o cerebelosas y ha sido sometido a tratamiento local (cirugía/radioterapia para todas las lesiones conocidas), la estabilidad clínica es de al menos 2 semanas después de finalizar el tratamiento, las imágenes no muestran progresión de la enfermedad ni sangrado, y no es necesario para recibir tratamiento hormonal o recibir ≤ 10 mg/día de prednisona o tratamiento hormonal en dosis equivalente dentro de los 14 días posteriores a la administración inicial, los pacientes pueden participar en el estudio.
   2. Derrame pleural, derrame intraperitoneal o derrame pericárdico de cantidades moderadas a grandes no controladas que requieren drenaje repetido;
   3. Dentro de los 14 días anteriores a la inscripción, recibir terapia antitumoral sistemática (incluida quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, bioterapia o embolización de tumores);
   4. El examen por imágenes muestra que el tumor invade vasos sanguíneos grandes, o los investigadores determinan que es muy probable que el tumor invada vasos sanguíneos importantes y cause una hemorragia masiva fatal durante estudios posteriores;
   5. Sujetos con hipercalcemia incontrolable o sintomática (concentración de calcio iónico >1,5 mmol/l o concentración de calcio sérico >12 mg/dl o concentración de calcio sérico (corregido con albúmina) >LSN); Hipercalcemia sintomática que puede requerir tratamiento adicional con bisfosfato;
   6. Recibió previamente tratamiento con anticuerpos PD-1/PD-L1, anticuerpos CTLA-4 u otros fármacos antiangiogénicos (incluidos anticuerpos monoclonales, TKI) dirigidos a PD-1/PD-L1;

2. Enfermedades combinadas/antecedentes médicos

   1. Haber recibido previamente cualquier tratamiento antitumoral sistemático o tratamiento local (incluidas cirugía y radioterapia) para otros tumores malignos, excluyendo diversos tumores malignos curados como cáncer in situ, cáncer de cuello uterino, carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas, cáncer de tiroides, etc. ;
   2. El paciente se ha sometido a procedimientos quirúrgicos importantes no relacionados con el cáncer de mama dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, o no se ha recuperado por completo de dichos procedimientos quirúrgicos (se permiten la biopsia de tejido y la colocación de un catéter venoso central mediante punción de la vena periférica requerida para el diagnóstico);
   3. Sujetos con alguna enfermedad autoinmune conocida o sospechada, excepto aquellos que solo requieren terapia de reemplazo hormonal para el hipotiroidismo causado por tiroiditis autoinmune; Sujetos con diabetes tipo I estable cuyo nivel de azúcar en sangre esté controlado;
   4. Enfermedad pulmonar intersticial, neumonía no infecciosa o enfermedades sistémicas incontrolables (como diabetes, fibrosis pulmonar y neumonía aguda);
   5. Un historial de haber recibido vacunas vivas o atenuadas dentro de los 28 días anteriores a la primera medicación del estudio, o un período estimado de haber recibido vacunas vivas o atenuadas durante el período del estudio;
   6. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido; Hepatitis activa (hepatitis B, definida como ADN-VHB ≥ 30 copias/ml; hepatitis C, definida como ARN-VHC superior al límite de detección del método analítico) o coinfección de hepatitis B y hepatitis C; Hepatitis autoinmune;
   7. Las infecciones graves, incluidas, entre otras, bacteriemia, neumonía grave, etc. que requieren tratamiento de hospitalización, existen dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración; O hay una infección activa de nivel CTCAE ≥ 2 que requiere tratamiento con antibióticos sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración, o fiebre inexplicable> 38,5 ° C durante el período de selección/antes de la primera administración (a criterio del investigador se puede incluir fiebre provocada por tumor); Hay evidencia de infección tuberculosa activa dentro del año anterior a la administración;
   8. Sujetos que hayan recibido previamente o se estén preparando para recibir un alotrasplante de médula ósea o un trasplante de órgano sólido;
   9. Neuropatía periférica ≥ nivel 2;
   10. Enfermedad o malestar cardíaco grave, incluidas, entre otras, las siguientes enfermedades:

   Historia confirmada de insuficiencia cardíaca o disfunción sistólica (FEVI <50%) Arritmias no controladas de alto riesgo, como taquicardia auricular, frecuencia cardíaca en reposo> 100 lpm, arritmias ventriculares significativas (como taquicardia ventricular) o bloqueo auriculoventricular de nivel superior (como Bloqueo auriculoventricular de segundo grado Mobitz II o bloqueo auriculoventricular de tercer grado) Angina de pecho que requiere tratamiento con medicamentos contra la angina Enfermedad valvular cardíaca clínicamente significativa El electrocardiograma muestra infarto de miocardio transmural Mal control de la hipertensión (presión arterial sistólica>180 mmHg y/o presión arterial diastólica>100 mmHg )

3. Relacionados con la investigación y el tratamiento.

   1. Sujetos que hayan recibido terapia inmunoestimuladora sistémica (incluidos, entre otros, interferón o interleucina-2, incluidos inmunoestimuladores en investigación clínica) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración;
   2. Sujetos que hayan recibido terapia inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, glucocorticoides, azatioprina, metotrexato, talidomida y fármacos de factor antitumoral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración. Excluyendo los corticosteroides sistémicos con aerosol nasal y corticosteroides inhalados o dosis fisiológicas (es decir, otros corticosteroides con dosis fisiológicas no superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente);
   3. Alergias conocidas al fármaco del estudio o cualquiera de sus excipientes; O ha experimentado reacciones alérgicas graves a otros anticuerpos monoclonales;
4. Pacientes mujeres embarazadas y lactantes, aquellas con fertilidad y resultados positivos de la prueba de embarazo inicial, o aquellas en edad fértil que no estén dispuestas a tomar medidas anticonceptivas efectivas durante todo el período de prueba.
5. Tener antecedentes claros de trastornos neurológicos o mentales, incluida epilepsia o demencia, y se sabe que el sujeto tiene antecedentes de abuso de sustancias psicotrópicas, consumo de alcohol o drogas;
6. El investigador cree que el paciente no es apto para participar en ninguna otra situación de este estudio.